阿司匹林片制剂车间设计

1、 年产200吨阿司匹林片剂车间工艺设计姓名： 淡墨飞花学号： 20110370211指导老师： 年级专业班级： 2011级制药二班院系： 化工与能源学院 化工与能源学院制药工程系 2014.10 目录摘要 11. 概述21.1 阿司匹林的的性质21.1.1 理化性质31.2片剂（tablets）介绍31.2.1片剂的特点31.2.2片剂的分类41.2.3片剂的规格和质量51.3阿司匹林片简介71.3.1 阿司匹林的药理作用81.3.2 阿司匹林的药代动力学81.3.3阿司匹林的适应证91.3.4 阿司匹林的禁忌证101.3.5 注意事项101.3.6阿司匹林的不良反应121.3.7 阿司匹林的

2、用法用量122.工艺设计及处方142.1 设计任务及内容142.1.1课程设计的目的与任务142.1.2课程设计的考核、评分方法142.1.3课程设计的时间安排142.1.4设计固定教室152.1.5课程设计题目152.1.6设计内容和要求：162.1.7设计成果：162.2 生产工艺162.3 生产工艺流程确定172.3.1 生产工艺流程172.3.2 阿司匹林生产工艺流程图182.3.3阿司匹林片剂车间生产工艺流程图182.3.4处方组成193工艺流程193.1设计概述193.1.1 设计课题名称193.1.2设计依据193.1.3 设计原则193.2工艺流程简述203.2.1粉碎213.

3、2.3混合223.2.4制粒233.2.5干燥233.2.6整粒，总混243.2.7压片243.2.8包装253.2.9储存264.物料衡算264.1 物料衡算的基础264.2 物料衡算的基准274.3原辅料用量274.3.1任务要求274.3.2批生产量的计算274.3.3原辅料的物料计算284.3.4包装材料用量29 包材消耗一览表305设备的选型315.1工艺设备的设计与选型315.1.1 工艺设备设计与选型的步骤315.2 粉碎、筛分设备335.2.1粉碎335.2.2 筛分355.3 混合，制粒设备375.4 整粒、总混设备425.5压片445.6 包装465.6.1 铝塑包装机械4

4、65.6.2 包装纸盒的印字机械485.6.3 自动装盒机496厂址选择及车间布置设计506.1厂址选择506.1.1 选址依据506.1.2 选址原则506.2车间布置设计516.2.1车间布置设计依据51 6.2.2 车间布置原则516.2.3洁净区划分和空气洁净等级说明526.3车间总体规划536.4车间组成536.5工序布局546.6室内装修546.7通风空调设计556.8电气和照明设计556.8.1 电气设计556.8.2 照明设计和安装566.9 环境消毒586.9.1 灭菌与消毒586.10排水系统60工艺主要设备一览表62参考文献63 摘要 摘要：本文参考了2010年版的中国药

5、典、2010年版的GMP、阿司匹林工艺规程选择0.25g的阿司匹林、0.01g的枸橼酸、0.034g的淀粉和0.00675g的滑石粉作为处方原料，采用湿颗粒型的制备方法。选用江苏常州市强生药机厂生产的WF30型万能粉碎机、选用该厂生产的ZS-350型振动筛、 HV-V型V200型混合机、整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的FZ-150粉碎整粒机、GZP28B1高速旋转式压片机、飞云机械公司生产的DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机以及制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30型沸腾制粒机、YH-420型自动纸盒批号印字机为主要设备。用AutoCAD 绘制出符合2010年版的GMP要求的

6、年产100吨的阿司匹林片剂车间平面布置图，为占地面积为17928m ²单层的独立厂房。车间由生产部分、辅助身产部分组成。生产部分包括：普通生产区、洁净生产以及洁净室；进行了原辅材料的批投料量、年投料量、以及包装材料的消耗量等物料衡算。 关键词：阿司匹林 片剂 制剂车间 设计 1. 概述阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6号。早在1853看夏天，弗雷德克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与酸酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视：1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好：1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹

7、林（Aspirin）。到目前为为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更长效。1.1 阿司匹林的的性质阿司匹林化学名为：2一(乙酰氧基)苯甲酸，

8、又名醋柳酸，或乙酰水杨酸。1897年由水杨醋和醋酐反应制成，是应用最早和最广泛的解热镇痛药，临床应用已逾百年。1.1.1 理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或身徽酸臭，味徽酸。徽溶于水，易溶于乙醇。显酸性，可溶于碳酸钠及氢氧化钠。稳定性差，极易水解，生成水杨酸(具毒副作用)和醋酸。中国药典规定要检查游离水杨酸，遇三氯化铁试液显紫堇色。生产中还可产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨苯酯。这些杂质由于不含羧基，故不溶于碳酸钠试液中。产生的少量乙酰水杨酸酐杂质可引起过敏反应。1.2片剂（tablets）介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。特点：机械化及自动化程

9、度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。制备方法：湿法制粒压片，干法制粒压片，直接压片，工艺流程如图 本次设计选择湿法制粒。1.2.1片剂的特点片剂有许多优点：（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性； （2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方

10、便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。1.2.2片剂的分类（1） 压制片-通过压制而成且无特殊包衣。（2） 糖衣片-该片外包糖衣。（3） 薄膜衣片-该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。（4） 肠溶衣-该片包肠衣。（5） 压制包衣片-通过把已压好的片剂加入一种特制的压片

11、机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。（6） 缓释片-指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。（7） 溶液片-用于制备特殊溶液的片剂。（8） 泡腾片-含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。（9） 压制栓或压制插入片-如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。（10）口含片和舌下片-这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。（11）分散片-是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。（12）咀嚼片-是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。1.2.3片剂的规格和质量片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：a

12、) 原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。b) 凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。c) 凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。d) 外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。e) 除另有规定外，片剂应密封贮存。 1.2.4片剂的质量检查a) 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1

13、。c) 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。d) 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方法见中国药典2000版。e) 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。f)含量均匀度 表1-1中国药典2010版规定的片重差异限度片剂的平均片重（g）片重的差异限度（%）<0.300.30±7.5±5.0 表1-2 中国药典2010版规定的片剂的崩解时限片剂普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片肠溶包衣片崩解时限（min）15606060人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并

14、通过筛网1.3阿司匹林片简介【药品名称】:阿司匹林【英文名称】:Aspirin ，AAS,，Acesal,，ASA,，Caprin,，Isopyrin【别名】:乙酰水杨酸；醋柳酸；巴米尔；阿司匹灵；阿斯匹林；阿司匹林缓释胶囊；拜阿司匹灵加维C；拜阿司匹灵咀嚼片；醋酰水杨酸；Acctylsalicylic Acid【结构】:1.3.1 阿司匹林的药理作用 阿司匹林是一种水杨酸盐，非甾体抗炎药（NSAID）。1.镇痛作用主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成而产生的，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛（可能作用于下视丘）的可能性。2.抗炎作用的

15、确切机制尚不靖楚，可能由于阿司匹林作用于炎症组织。通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起作用的，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关。3.解热作用可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流加速，出汗，使散热加快而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关。4.其抗风湿作用机制，除解热、镇痛作用外，主要在于抗炎作用。5.对血小板聚集的抑制作用是通过抑制血小板的前列腺素环氧合酶。6.阿司匹林在较大剂量时还可抑制血管壁合成前列环素（PGI2）从而减弱其抗血栓形成作用。7.口服阿司匹林能很好地透入眼内，在房水和前葡萄膜达到较高的

16、药物浓度。1.3.2 阿司匹林的药代动力学1.口服后吸收迅速且完全。吸收率与溶解度与胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片吸收慢。阿司匹林与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，并渗入关节腔、脑脊液中。2.阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%90%。成人的分布容积达到170ml/kg。血药浓度高时，蛋白质上的结合部位就会达到饱和，分布容积随之增加。t1/2为1520min。水杨酸盐的t1/2长短则取决于剂量的大小和尿的pH，每次服小剂量时约为3.13.5h；大剂量（1g）时可达9h，反复用药时还可能更见延长。1次口服阿司匹林0.65g后，乳汁中水

17、杨酸盐的t1/2为3.812.5h。3.阿司匹林在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐；然后在肝内代谢。代谢物主要为水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisicacid）。4.阿司匹林大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸随尿排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。5.血管内皮细胞的环氧化酶对阿司匹林的敏感性比血小板低，服药6h后大约60%酶的活性已经恢复。缓释型阿司匹林可能在门静脉系统作用于血小板，然后在肝脏中水解为乙酸和水杨酸，这样身体

18、其他部分的血液中几乎不含阿司匹林，保证了血管内皮细胞的环氧化酶不被药物抑制；另外缓释型阿司匹林对胃肠道的局部刺激较小。女性因其环氧化酶不易被乙酰化及本身环氧化酶活性较低等因素，用阿司匹林效果可能差。1.3.3阿司匹林的适应证1.可缓解轻中度疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流行性感冒等退热。2.抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的首选药物。3.关节炎：除风湿性关节炎外，阿司匹林也用于治疗类风湿性关节炎、增生性骨关节病、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛。4.抗血栓：由于具有抗血小板聚集作用，可用于预防短暂性大脑缺血性发作、心肌梗死、心房纤颤、人工心脏瓣膜

19、、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。5.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。6.治疗胆道蛔虫病，X线照射或放疗引起的腹泻。7治疗血栓性疾病、血管炎类、红斑性肢痛症、类脂质渐进性坏死等。8.用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（包括各型心绞痛、心肌梗死）的预防和治疗、冠状动脉搭桥术后、心血管介入性治疗前后抗血小板治疗及其他病理性血栓形成状态。9.预防心梗后的再绞死和死亡。1.3.4 阿司匹林的禁忌证对解热镇痛药过敏者、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病或血小板减少症患者、胃十二指肠溃疡、哮喘患者及孕妇禁用。对潜在危险的药物相互作用、消化不良、缺铁性贫血、

20、痛风、视网膜出血、围手术期有出血可能性者为相对禁忌。对不能耐受阿司匹林、严重肝病、胃肠道出血或消化性溃疡史，消化道、泌尿生殖系统或其他有出血可能的情况禁用该药。枯草热、鼻息肉、已服用促尿酸排泄药或抗凝药患者、哺乳期妇女及婴儿禁用。1.3.5 注意事项1.（1）有哮喘及其他过敏性反应时慎用。（2）C6PD缺陷者（阿司匹林偶见引起溶血性贫血）慎用。（3）痛风患者慎用，因阿司匹林可影响其他排尿酸药的作用。（4）肝功能不全和肝硬化患者易出现不良反应，应慎用。（5）心功能不全或高血压患者慎用。（6）肾功能衰竭时慎用。（7）12岁以下儿童在罹患流感或水痘时，不推荐使用阿司匹林或其他水杨酸盐。（8）长期大量

21、用药时应定期检查血细胞比容、肝功能及血清水杨酸含量测定。2.药物对儿童的影响：儿童患者，尤其有发热及脱水对用阿司匹林易出现毒性反应，急性发热性疾病，尤其是流感及水痘患儿使用阿司匹林，可能发生瑞氏综合征（Reyes syndrome），但在中国尚不多见。3.药物对老人的影响：由于老年患者肾功能下降。服用阿司匹林时易出现毒性反应。4.药物对妊娠的影响：阿司匹林易通过胎盘。动物试验中，妊娠头5个月使用阿司匹林可致畸胎，出现脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。人类也有使用阿司匹林后出现胎儿缺陷的报道。此外，在妊娠后3个月中长期大量使用阿司匹林可使妊娠期延长。并有增

22、加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠的最后2周用药，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有报道称，妊娠晚期过量应用或滥用阿司匹林可增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低）。5.药物对哺乳的影响：阿司匹林可经乳汁排泄，哺乳期妇女口服650mg、58h后乳汁中药物浓度可达173483g/ml。故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。6.药物对检验值或诊断的影响：（1）长期每天用量超过2.4g时，硫酸铜尿尿糖试验可出现假阳性，葡萄糖酶尿糖试验可出现假阴性。（2）可干扰尿酮体

23、试验。7.应与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激。8.扁桃体摘除或口腔手术后7天内应整片吞服，以免嚼碎后接触伤口，引起损伤。9.外科手术患者，应在术前5天停用阿司匹林，以免引起出血倾向。10.用于治疗关节炎时，剂量应逐渐增加，直到症状缓解，达有效血药浓度（此时可出现轻度毒性反应，如耳鸣、头痛等，在小儿、成年人或耳聋患者中，这些症状不是可靠指标）后开始减量。11.用于解热时应多喝水，以便排汗和降温，否则因出汗过多可造成水电解质平衡失调或虚脱。12.有脱水的患者（尤其是小儿）应减少用量。13.对于过敏者，应立即停药，并嘱以后禁用阿司匹林或其他非甾体抗炎药。有哮喘者应立即给予扩张气管的药物及吸入

24、氧等。哮喘严重者可给予静脉补液及氨茶碱静脉滴注。 14.不与其他甾体抗炎药同时服，以免不良反应增加。14.口服抗凝血药、磺胺类、降血糖药、苯妥英钠、甲氨蝶呤、氯丙嗪等与阿司匹林合用能增加其药效及毒不良反应。16.与糖皮质激素合用可使胃肠出血加剧。17.与乙酰唑胺、氯化铵合用可增加阿司匹林毒性。18.与螺内酯合用则抑制其排钠作用。19.与碳酸氢钠合用则促进阿司匹林的排泄而降低疗效。20.1岁以下婴儿不宜用，胃及十二指肠溃疡患者慎用或不用，如需应用应与抗酸药（如复方氢氧化化化铝、碳酸钙、氢氧化化铝等）同服或用肠溶片。21.年老体弱或体温在40以上者，解热时宜用小量，应多喝水，以免大量出汗而造成脱水

25、和电解质失衡。22.饮酒前后不可服用阿司匹林，否则易损伤胃黏膜造成出血。23.阿司匹林局部点眼性质不稳定，目前已较少应用。1.3.6阿司匹林的不良反应1. 口服阿司匹林对胃黏膜有刺激作用，可引起上腹部不适、消化不良、厌食、恶心、呕吐等2.肝损害（阿司匹林肝炎）：大剂量可引起黄疸、转氨酶升高、肝大、肝细胞坏死等。肝损害一般是可逆的，停药后可恢复。3.对血液系统影响：每天用量3g以上时，能抑制血小板粘连，使凝血因子不易释出，因而延长出血时间。长期滥用还可抑制骨髓造血功能，使全血减少。各种贫血、血小板减少、中性粒细胞缺乏等。4.过敏反应：表现为荨麻疹、多形红斑、剥脱性皮炎、血管性水肿、结膜充血、过敏

26、性鼻炎、哮喘、过敏性休克等5.瑞氏综合征（Reys Syndrome）：12岁以下儿童服用阿司匹林有发生瑞氏综合征的危险。此症虽少见，但可以致死。6.水杨酸样反应：用于风湿病治疗时（长期大量），可引起慢性水杨酸盐中毒，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力减退，重者有精神错乱、呼吸加快、酸碱平衡失调，皮疹或出血等7.肾损害：长期大剂量用阿司匹林，可引起慢性间质性肾炎及肾乳头坏死，尿中可出现蛋白、上皮细胞管型，重者有肾小管坏死及肾功能不全，8.其他：偶有血压下降、急性肺水肿、低血糖、味觉改变、致畸等。9.超量或中毒表现：（1）轻度、表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神错乱、多汗、呼吸

27、深快、烦渴、手足不自主运动（多见于老年人）、视力障碍等。（2）重度，可出现血尿、抽搐、幻觉、重症精神错乱、呼吸困难、无名热等；儿童患者精神及呼吸障碍更明显；过量时实验室检查可有脑电图异常、酸碱平衡改变（呼吸性碱中毒或代谢性酸中毒）、低血糖或高血糖、酮尿、低钠血症、低钾血症及蛋白尿。1.3.7 阿司匹林的用法用量1.口服0.30.6g，每天3次，必要时每4小时1次；抗风湿，每天35g，4次分服；抑制血小板聚集，预防心血管事件，尚无明确用量，最近多主张应用小剂量，如50150mg，每24小时1次；也有资料建议每天顿服2530mg，即有效应。治疗胆道蛔虫病，口服1g，每天23次，连用23天；阵发性绞

28、痛停止24h后停用，然后进行驱虫治疗；小剂量为每次口服0.10.6g，每天3次，适用于血栓性疾病、血管炎类、红斑性肢痛症等； X线照射或放疗引起的腹泻：每次0.60.9g，每天4次；对类脂质渐进性坏死，每次口服阿司匹林80mg，双嘧达莫75mg，每天3次，用药1周间隔1周，直至皮损愈合。2.儿童解热、镇痛：每天按体表面积1.5g/m2，分46次口服，或每次按体重80100mg/kg，或每次每岁60mg，必要时46小时1次。用于抗风湿，每天按体重80100mg/kg，34次分服，如12周末获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每天130mg/kg。3.小儿用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病

29、）：开始每天按体重80100mg/kg，34次分服，热退23天后改为每天30mg/kg，34次分服，连服2个月或更久；血小板增多、血液呈高凝状态期间，每天510mg/kg，1次顿服。4.治疗足癣：先用温开水或15000高锰酸钾溶液洗涤患处，然后用阿司匹林粉末撒布患处，一般用24次即愈。5.虽然国际上还无统一剂量标准，每天和量各家报道差异较大，但在治疗不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、预防TIA时，多数认为标准剂量为每天300mg，连服1周后改为维持量或预防用药，每天160300mg。国内应用超小剂量每天4050mg较为普遍，但还有待进一步求证。临床需要尽快发挥阿司匹林的抗血小板作用时，不宜一开始就

30、用超小剂量。6.脑部缺血的短暂发作：口服每天1 300mg。7.预防冠状动脉搭桥手术后栓塞：手术前2天开始服用双嘧达莫100mg，每天3次；手术后服用双嘧达莫75mg及阿司匹林325mg，每天3次（国外常用）。8.预防心肌梗死发作：325mg，每天3次；或同时给予双嘧达莫75mg，每天3次。9.防治心脑血管血栓栓塞性疾病，口服25mg，每天2次（国内常用）。10.预防动静脉短路血栓形成：每天160mg。11.心脏瓣膜修复术时：每天1 000mg。与口服抗凝剂合用时，疗效更佳。12.对严重葡萄膜炎，每天总量可达46g。 2.工艺设计及处方2.1 设计任务及内容2.1.1课程设计的目的与任务制药工

31、程工艺设计是该课程的一个重要教学环节。进行本课程设计的目的是培养学生综合运用所学知识，特别是本课程的有关知识解决制药工程车间设计实际问题的能力，使学生深刻领会洁净厂房GMP车间设计的基本程序、原则和方法；掌握制药工艺流程设计、物料衡算、设备选型、车间工艺布置设计等的基本方法和步骤；从技术上的可行性与经济上的合理性两个方面树立正确的设计思想。通过本课程设计，提高学生运用计算机设计绘图(AutoCAD)的能力。2.1.6设计内容和要求：1、生产制度年工作日，300天。生产班制：一班、8 小时/班。生产方式：间歇操作。2、工艺要求：以水杨酸为起始原料，经过酰化、粗制、精制，最终加工成片剂出售。3、质

32、量要求：符合药典、GMP等相关标准。4、确定解热镇痛药阿司匹林的工艺流程及净化区域划分；5、详细叙述解热镇痛药阿司匹林片剂制备工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前沿。6、物料衡算、设备选型（按单班考虑、片重按0.3g计；要求有高效包衣工序，制粒方式、包装形式自定）；7、按GMP规范要求设计车间工艺平面图；8、高效包衣机的安装图（平、立、剖面图1：50）；9、编写设计说明书。2.1.7设计成果：1、设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求；设备详细综述。2、工艺平面布置图一

33、套（1：100）；3、压片机的安装图（平、立、剖面图1：50）；4、带控制点工艺管道流程图。2.2 生产工艺本设计采用酰化法来生产阿司匹林，以水杨酸作为起始原料，经过酰化、粗制、精制、等化学、物理过程生产阿司匹林产品。产品阿司匹林片采用湿颗粒型制备方式。将主药加辅料混匀，用适宜的润湿剂制成软材，再制成颗粒，干燥整粒后，加润滑剂混匀、化验、压片后进行检验、包装。 本设计主要分为三个工段:第一工段为反应阶段、第二工段为粗制阶段、第三工段为精制阶段,第四工段为片剂阶段.而我主要负责第四工段的设计过程.本次设计中，阿司匹林片采用湿颗粒型制备方式。将主药加辅料混匀，用适宜的润湿剂制成软材，再制成颗粒，干

34、燥整粒后，加润滑剂混匀、化验、压片后进行检验、包装。内包选择了铝塑料包装，外包装选用BOPP透明包装和大纸箱装箱。内包材料铝箔，PVC（泡罩包装材料）每版的规格为(80mm×55mm)外包材料：小纸盒,纸盒的包装规格为(110mm×60mm×20mm)，说明书，BOPP薄膜包装规格为(120mm×110mm×120mm)，大纸箱,根据以上原则，在符合新版GMP要求的条件下，洁净生产区的洁净度要求为D级。化学反应方程式为： 2.3 生产工艺流程确定2.3.1 生产工艺流程醋酐.水杨酸酰化酸洗离心水洗离心气流干燥旋风分离阿司匹林粉碎过筛配料制粒干燥

35、整粒总混压片筛片内包外包入库2.3.2 阿司匹林生产工艺流程图2.3.3阿司匹林片剂车间生产工艺流程图 物料 工序 检验 入库 中间站 外包装外包装材料入库2.3.4处方组成本片剂制剂车间设计中片剂主要成分为阿司匹林，参考了2010版中国药典，阿司匹林工艺规程，选择如下处方，因其原辅材料简单，易得，价格合理：【处方】 阿司匹林 0.25g 淀粉 0.035g枸橼酸 0.001g 滑石粉 0.00625g【规格】 0.3g/片【类别】 解热镇痛非甾体抗炎药【贮藏】 密封、在25以下干燥处保 3工艺流程3.1设计概述3.1.1 设计课题名称年产100吨解热镇痛药阿司匹林片剂生产车间工艺设计-片剂阶

36、3.1.2设计依据医药设计技术规定 、 医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则 药品生产质量管理规范（2010版，国家食品药品监督管理局颁发）、医药工业洁净厂房设计规范GB 50457-2008等设计规范.3.1.3 设计原则本项目设计按国家药典药品管理法药品生产质量管理规范的要求进行编制,深度参照国家医药管理局医药设计技术规定医药建设项目初步设计内容及深度规定要求.车间工艺平面布置严格遵守上诉法规及规范.设备选型优先考虑,可靠,高校及节能要求,以首选国内先进设备为主.考虑今后产品的发展.3.2工艺流程简述制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理

37、原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的

38、药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉80目过筛,与枸橼酸和阿司匹林100目过筛混合物均匀混合,制湿粒,7080干燥, 整粒,然后与滑石粉100目过筛产物混匀后16目总混,压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为D级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下： 3.2.1粉碎粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨

39、力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。本次设计中采用混合

40、粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。3.1.2筛分筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。3.2.3混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作

41、以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种：对流混合 ; 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。剪切混合 ; 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合; 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有：a) 物料的粉体性质的影响。b) 设备类型的影响。c) 操作条件的影响。3.2.4制粒制粒是把粉末、熔融液、水

42、溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是保证片剂各组分处于均匀混合状态；制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。3.2.5干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过

43、程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。3.2.6整粒，总混制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。3.2.7压片一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要

44、含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。 片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。3.2.8包装包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避

45、光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。 1）内包装、外包装内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。（2）标签、说明书根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，

46、易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 （3）包装设计药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。 根据阿司匹林片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。3.2.9储存 阿司匹林片应遮光，密封，在干燥处保存。 4.物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选

47、用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。4.1 物料衡算的基础物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输入物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内部积累量为零时，上式可以写为：G1=G2+G34.2 物料衡算的基准（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包

48、装材料一起算入。4.3原辅料用量4.3.1任务要求 生产规模：7.8亿片/年 年生产工作日：300天/年 班次：1班/天（每班8小时）生产方式：间歇生产4.3.2批生产量的计算批生产量=年生产量/(年生产工作日×班次)。因此本设计： 日产量=7.8亿片/300天=2600万片 批生产量=2600万片/1班=2600万片4.3.3原辅料的物料计算主药的计算：阿司匹林处方原料处方（g/片）质量分数（%）总利用率（%）批用量（kg）阿司匹林0.2599.598.0666.70枸橼酸0.0199.598.026.66淀粉0.03499.598.090.66滑石粉0.0067599.598.0

49、17.82批用量是根据公式：具体计算过程： 阿司匹林的批用量=0.25×2600000/（0.995×0.98×1000）=666.70kg 枸橼酸的批用量=0.01×2600000/（0.995×0.98×1000）=26.66kg 淀粉的批用量=0.034×2600000/（0.995×0.98×1000）=90.66kg 滑石粉的批用量=0.00675×2600000/（0.995×0.98×1000）=17.82kg实际投料量计算阿司匹林的实际投料量的计算原料实际批投

50、料量（kg）年实际投料量（t）阿司匹林666.70200枸橼酸26.668.0淀粉90.6627.2滑石粉17.825.35年实际投料量=实际批投料量×班次具体计算过程： 阿司匹林的年实际投料量=666.7×1×300/1000=200t 枸橼酸的年实际投料量=26.66×1×300/1000=8.0t 淀粉的年实际投料量=90.66×1×300/1000=27.2t 滑石粉的年实际投料量=17.82×1×300/1000=5.35t4.3.4包装材料用量 1、包装材料的消耗单剂量包装主要分为泡罩式（亦称

51、水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。 本次设计采用（1）泡罩式包装。 泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。包装规格为12片/板， 2板 /小盒 ， 1000盒/箱2）铝塑包装用量铝塑包装涉及到的包装材料包括：铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为(55mm×76mm)。7.8*10/12*55*76/99%/106=2.74*10 m2年损耗量：7.

52、8*10/12*55*76/99%*1%/106=2744m2（3）中包装及外包装用量a）中包装为小纸盒，则：年用量：7.8*10/12/2/99.5=3.266*10个年损耗：3.266*10×0.5=1.63*10个b）外包装为纸箱，1000小盒/箱，则：纸箱年用量：3.266*10/99.95%/1000=3.2824*10个年损耗：3.266*10/99.95%/1000×0.05=16.24个每班次包材的用量与损耗量见包材消耗一览表 包材消耗一览表名称年用量年损耗量每班次用量每班次损耗量PVC、铝箔（m2)2.74*1052744913.39.147小纸盒（个）3

53、.266*1071.63*1051.087*105543.3纸箱（个）3.2824*104 16.24 109.40.0541（a） 小纸盒的包装规格为110mm×60mm×20mm，其损耗率为0.05%，则有小纸盒的年需求量；N=780000000/（12×2×（1-0.05%）=32.52×10个（b） 说明书损耗率为0.5，则有；说明书年需求量；N=780000000/0.995=7.8392×10张（c） BOPP包装规格为120mm×110mm×120mm按照18µBOPP56m/kg，损耗率为

54、0.05%，则有 BOPP的年需求量； S=2×（120×110+120×120+120×110）×780000000/24/（1-0.05%）/1000000=26.7×10m m=26.7×10/56=47678kg （d) 由于大纸箱不易损坏，设其损耗率为0.05%，由包装规格知，大纸箱的年需求量；N=780000000/（12×2×400）/（1-0.05%）=81291个 5设备的选型5.1工艺设备的设计与选型5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：定型机械设备和制药机械设备的选型；计量贮存容器的计算：定型化工设备的选型；确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。设备选型应该以下步骤：首先了解所需设备的大致情况国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与