远端气道与哮喘王作豪

1、远端气道在哮喘治疗中的重要性远端气道在哮喘治疗中的重要性 王华王华19451945定义定义支气管哮喘支气管哮喘(bronchial asthma，哮喘，哮喘)是由多种细是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和复发作的喘息、气促、胸闷和(或或)咳嗽等症状，多咳嗽等症状，多在夜间和在夜间和(或或)凌晨发生，气道对多种刺激因子反应凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。属性增高。但症状可自行或经治疗缓解。属

2、I型超敏型超敏反应性疾病。特应性个体接触过敏原后诱导肥大细反应性疾病。特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。障碍。患病率患病率全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。我国哮喘的公众健康的一种主要慢性疾病。我国哮喘的患病率约为患病率约为1%，儿童可达，儿童可达3%，据测算全国，据测算全国约有约有1千万以上哮喘患者。哮喘俗称千万以上哮喘患者。哮喘俗称“吼病吼病”

3、，祖国医学称，祖国医学称“哮证哮证”，是世界公认的医学，是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽 症症之一。哮喘严重危害人们身心健康，减弱劳之一。哮喘严重危害人们身心健康，减弱劳动能力，降低生活质量，且难以得到根治，动能力，降低生活质量，且难以得到根治，易反复发作，轻者伤身，重者致人丧命，因易反复发作，轻者伤身，重者致人丧命，因此防治哮喘刻不容缓。此防治哮喘刻不容缓。哮喘的发病特征哮喘的发病特征(1)发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。(2)时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。时间节律性：常在夜间及凌晨发

4、作或加重。(3)季节性：常在秋冬季节发作或加重。季节性：常在秋冬季节发作或加重。(4)可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。的缓解期。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。发病机理发病机理免疫功能失调免疫功能失调迷走神经兴奋过高，迷走神经兴奋过高，交感神经兴奋交感神经兴奋内环境紊乱，代谢障碍酸性体质。内环境紊乱，代谢障碍酸性体质。呼吸道感染呼吸道感染哮喘分类哮喘分类过敏性哮喘过敏性哮喘咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘妊娠性哮喘妊娠性哮喘感染性哮喘感染性哮喘职业性哮喘职业性哮喘药物性哮喘药物性哮喘运动诱发性哮喘

5、等十几个类别。运动诱发性哮喘等十几个类别。病理病理支气管平滑肌的痉挛和肥大支气管平滑肌的痉挛和肥大气道炎症以及炎症诱发的气道重塑气道炎症以及炎症诱发的气道重塑哮喘病的气道炎症是广泛而弥漫性的，可以哮喘病的气道炎症是广泛而弥漫性的，可以累及整个气道。累及整个气道。哮喘病患者的气道炎症以小气道为主哮喘病患者的气道炎症以小气道为主气道重塑气道重塑气道上皮的炎性损伤气道上皮的炎性损伤-修复修复-再损伤再损伤-再修复所再修复所导致的气道重塑可能是哮喘病发展成难治性导致的气道重塑可能是哮喘病发展成难治性哮喘的重要病理生理学基础。气道重塑的发哮喘的重要病理生理学基础。气道重塑的发生机制与气道内炎性细胞释放的

6、炎症促进因生机制与气道内炎性细胞释放的炎症促进因子和生长因子有关，基因表达、其他细胞因子和生长因子有关，基因表达、其他细胞因子和炎性介质也参与了气道的重塑机制。子和炎性介质也参与了气道的重塑机制。气管哮喘的治疗气管哮喘的治疗糖皮质激素糖皮质激素 作用机制作用机制糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括：物。其主要的作用机制包括： 干扰花生四干扰花生四烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活 化；抑制化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏细胞因子的合成

7、；减少微血管渗漏.增加增加细胞膜上细胞膜上受体的合成等。受体的合成等。 气管哮喘的治疗气管哮喘的治疗 2受体激动剂受体激动剂 作用机制它是通过对气道平滑肌和肥大细胞作用机制它是通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的膜表面的 2受体的兴奋，舒张气道平受体的兴奋，舒张气道平 滑肌、减少肥大细胞和滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上嗜碱细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤皮纤 毛的摆动等，缓解哮喘症状。毛的摆动等，缓解哮喘症状。 茶碱茶碱 茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴

8、奋呼吸中枢和心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。，有研究资料显示，低浓度呼吸肌等作用。，有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。茶碱具有抗炎和免疫调节作用。抗胆碱能药物抗胆碱能药物 l 吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品等，可阻断节后迷走氧托品和溴化泰乌托品等，可阻断节后迷走神神 经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其扩张支气管的作用比支气管。其扩张支气管的作用比 受体激动剂弱受体激动剂弱， 起效也较慢，但长期应用不易产生耐药起效也较慢，但长期应用不易产生耐药,对

9、老年人的疗效不低于对老年人的疗效不低于年轻人。年轻人。 白三烯调节剂白三烯调节剂 作用机制半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对作用机制半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯气道平滑肌和其他细胞表面白三烯 (CysLT1)受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎 作用作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和鲍诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定和鲍诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定 程度的抗炎作用。程度的抗炎作用。 在哮喘治疗中的地位在哮

10、喘治疗中的地位 本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸人型糖皮质激素喘的恶化。但其作用不如吸人型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的种药物，本品可减少的种药物，本品可减少 中一重度哮喘患者吸中一重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸人糖皮质入糖皮质激素的剂量，并可提高吸人糖皮质激素治疗的临床疗效。本品激素治疗的临床疗效。本品 服用方便，尤适服用方便，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。的治疗。 其他治疗哮喘药物其他治疗哮喘药

11、物 色甘酸钠和奈多罗米钠色甘酸钠和奈多罗米钠抗组胺药物抗组胺药物 免疫调节剂免疫调节剂变应原特异性免疫疗法变应原特异性免疫疗法( SIT)中药中药5047.4020406080100控制或控制或ACT25分分未控制或未控制或ACT19分分患者比例（患者比例（%）西欧（西欧（AIRE）亚太（亚太（AIRAP2）部分控制或部分控制或ACT20-24分分1.950.74010Presented from ERS07, ATS07, ATS08一项全球范围的调查研究显示：一项全球范围的调查研究显示：Goal Study显示，显示，即使在严格的试验即使在严格的试验条件下：条件下：ICS组只有组只有28%

12、的患者的患者达到完全控制达到完全控制联合制剂组只有联合制剂组只有41%的的患者达到完全控制患者达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制1. Bateman ED, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44Ref 1, P836, Par 1, L13-1420%40%60%80%100%

13、041%28%沙美特罗沙美特罗/ 氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松*Goal 研究显示：研究显示：哮喘完全控哮喘完全控制患者比例制患者比例（%） 一项在一项在44个国家个国家326个医学中心个医学中心3421例轻中度哮喘患者中进行的为期例轻中度哮喘患者中进行的为期1年的多中心、随机、双盲、分层、平行组对照研究。研究分为年的多中心、随机、双盲、分层、平行组对照研究。研究分为3层、层、2个阶段：个阶段：I阶段评阶段评估并比较沙美特罗估并比较沙美特罗/氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制所需的时间，氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制所需的时间，II阶段评估达到完全控制的患者累计比例，吸入皮质

14、激素的剂量和首次达到良好阶段评估达到完全控制的患者累计比例，吸入皮质激素的剂量和首次达到良好控制所需的时间，达到完全控制患者比例和用药剂量等。控制所需的时间，达到完全控制患者比例和用药剂量等。*P0.01 vs. 氟替卡松氟替卡松Goal 研究：沙美特罗研究：沙美特罗/ 氟替卡松治疗氟替卡松治疗1年后患年后患者哮喘完全控制的比例者哮喘完全控制的比例 现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制可能的原因可能的原因 哮喘患者合并过敏性鼻炎哮喘患者合并过敏性鼻炎, AR导致哮喘控制不佳导致哮喘控制不佳 ICS+LABA治疗不能使所有的哮喘患者达到完全控制，治疗不

15、能使所有的哮喘患者达到完全控制，ICS不能达到所有气道（如上气道和小气道）不能达到所有气道（如上气道和小气道）有些患者对糖皮质激素治疗反应不敏感，加大有些患者对糖皮质激素治疗反应不敏感，加大ICS剂量或剂量或口服激素都不能抑制白三烯的生成口服激素都不能抑制白三烯的生成 因此，仅用现行治疗方案不能达到哮喘的充分控制因此，仅用现行治疗方案不能达到哮喘的充分控制关注小气道对哮喘治疗的影响关注小气道对哮喘治疗的影响 哮喘时近端和远端气道的炎症与重塑是否不同？哮喘时近端和远端气道的炎症与重塑是否不同？ 哮喘时的小气道病变究竟如何？哮喘时的小气道病变究竟如何？ 哮喘时的小气道改变对治疗的影响如何？哮喘时的

16、小气道改变对治疗的影响如何？正常正常哮喘哮喘致命的哮喘致命的哮喘哮喘的气道阻塞哮喘的气道阻塞Courtesy of Bruce Rubin, M.D.哮喘小气道壁增厚哮喘小气道壁增厚慢性重症哮喘慢性重症哮喘急性致命急性致命正常正常支气管哮喘患者经支气管肺活检（支气管哮喘患者经支气管肺活检（a a）和外科手术活检组织（）和外科手术活检组织（b b）均显示）均显示小气道细胞数量明显高于大中气道和肺泡组织。小气道细胞数量明显高于大中气道和肺泡组织。Eur Respir J 2002; 20: 254259气道炎性反应气道炎性反应哮喘患者小气道的炎性细胞包括淋巴细胞和嗜酸细胞浸润要比大气道重。哮喘患者

17、小气道的炎性细胞包括淋巴细胞和嗜酸细胞浸润要比大气道重。Corren J. Small airways disease in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Nov;8(6):533-9 小小 结结支气管哮喘时小气道炎性细胞浸润较重，并且炎性表现与支气管哮喘时小气道炎性细胞浸润较重，并且炎性表现与大气道存在差异；大气道存在差异；支气管哮喘时外周气道的阻力明显增加。支气管哮喘时外周气道的阻力明显增加。问题：我们目前的治疗是否到达远端气道？问题：我们目前的治疗是否到达远端气道？ 重症哮喘也存在小气道炎症，运动诱发哮喘、夜间哮喘哮喘急重症哮喘也存在小气道炎

18、症，运动诱发哮喘、夜间哮喘哮喘急性发作都与小气道炎症相关，这些临床特征对白三烯受体拮抗剂治性发作都与小气道炎症相关，这些临床特征对白三烯受体拮抗剂治疗有效，控制小气道炎症是哮喘治疗的重要组成部分疗有效，控制小气道炎症是哮喘治疗的重要组成部分白三烯受体分布在大小气道白三烯受体分布在大小气道中央气道中央气道外周气道外周气道Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001白三烯调节剂的基础及临床研究白三烯调节剂的基础及临床研究白三烯调节剂白三烯调节剂孟鲁司特孟鲁司特( (白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂) )已不是新产品，但是有新

19、的数据显示已不是新产品，但是有新的数据显示其作用能达到远端气道其作用能达到远端气道孟鲁司特在轻度哮喘可以减少气道陷孟鲁司特在轻度哮喘可以减少气道陷闭和改善哮喘症状闭和改善哮喘症状口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的远端气道肺功能的改善远端气道肺功能的改善Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的肺功能的改善肺功能的改善Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32FEV1自基线改变（自基线改变（L）-0.1-0.0500.050.10.150.

20、2安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特白三烯调节剂可以改善气体陷闭白三烯调节剂可以改善气体陷闭 并与哮喘症状的改善有关并与哮喘症状的改善有关Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32sGaw(L/s/cm H2 O/L)RV（L）-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特孟鲁司特改善气道陷闭从而改善哮喘症状孟鲁司特改善气道陷闭从而改善哮喘症状肺残气容积改善大约肺残气容积改善大约200ml(P=0.043)FEV1改善大约改善大约160ml (p = 0.008)RV改善，改善， Kraft et al. Chest

21、 2006;130;1726-32白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用研究方法：研究对象研究对象：20例18-65岁轻-中度哮喘患者，研究前2个月未使用过ICS， FEV1预计值60%的哮喘患者参与了研究。患者PC20 FEV1 4 mg/mL。研究设计研究设计：为期10周的随机双盲安慰剂交叉对照研究主要终点：乙酰甲胆碱激发前后，在残气量时高分辨率CT(HRCT)测量的局部气体陷闭情况。次要终点：闭合容量的改变；肺活量指标；生活质量等Eur Respir J 2006; 27:307-315白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用白三烯调节剂对小气道开放性的改善

22、作用结论：结论：本研究证实孟鲁司特治疗可通过增加小气道的开放性，减少局部气体陷闭。本研究证实孟鲁司特治疗可通过增加小气道的开放性，减少局部气体陷闭。Eur Respir J 2006; 27:307-315Lung attenuation HU-1000-200-400-600-800白三烯调节剂对气道重塑的影响白三烯调节剂对气道重塑的影响Respiratory Research 2006, 7:63n 研究对象：研究对象：n 29 29例例4-154-15岁，需进行支气管镜检查的持续性哮喘患儿岁，需进行支气管镜检查的持续性哮喘患儿n 患儿平均症状持续时间为患儿平均症状持续时间为1010年，平

23、均年，平均FEV1FEV1为预计值的为预计值的80%80%。n 其中其中2121例在活检前使用过全身激素，例在活检前使用过全身激素，1414例使用过孟鲁司特。例使用过孟鲁司特。n 研究设计：研究设计：横断面观察性研究，患儿进行肺活量检查，采集横断面观察性研究，患儿进行肺活量检查，采集EBCEBC以以检测检测cysLTscysLTs水平水平(EIA)(EIA)；并在；并在2424小时内进行支气管镜检小时内进行支气管镜检查和支气管粘膜活检。查和支气管粘膜活检。白三烯调节剂对气道重塑的影响白三烯调节剂对气道重塑的影响孟鲁司特治疗可显著降低哮孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者喘患者EBC中中cysLTs水

24、平水平在未接受孟鲁司特治疗的患者中，在未接受孟鲁司特治疗的患者中， EBC中中cysLTs水平与网状基底膜增厚明显相关水平与网状基底膜增厚明显相关结论：结论：在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中，EBC中cysLTs水平与网状基底膜增厚相关。Respiratory Research 2006, 7:63吸烟患者吸烟患者 n=39n=39非吸烟患者非吸烟患者 n=44n=44治疗治疗1 1治疗治疗2 2洗洗脱脱期期6w6w评评估估治疗治疗1 1：吸入倍氯米松：吸入倍氯米松160ug bid + 160ug bid + 孟鲁司特安慰剂孟鲁司特安慰剂治疗治疗2 2：口服孟鲁斯特：口服孟鲁斯特10mg qd + 10mg qd + 倍氯米松安慰剂倍氯米松安慰剂Lazarus SC et al. Lazarus SC et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med. 2007;175:783-90. 2007;175:783-90. 白三烯调节剂对吸烟哮喘患者的影响白三烯调节剂对吸烟哮喘