新药开发药分一般程序

1、制作：分析部制作：分析部l原料药质量标准的确定原料药质量标准的确定l分析工作技巧分析工作技巧 原料药的质量标准确定一般程序，原料药的质量标准确定一般程序，这里我将它分为三大阶段这里我将它分为三大阶段 稳定性试验考察期稳定性试验考察期 合成工艺待确定期合成工艺待确定期 合成工艺确定期合成工艺确定期l协助合成部门的工作协助合成部门的工作帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。谱或熔点等。 l做好自己的准备工作做好自己的准备工作通过各种途径搜集查阅有关该

2、药品的各方面信息，通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息，比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物的稳定性等等。的稳定性等等。小提示：通常我们在此期间将确定该药物的液相色谱条件和含小提示：通常我们在此期间将确定该药物的液相色谱条件和含量测定方法，以保证合成产品质量合格。量测定方法，以保证合成产品质量合格。 l质量研究工作质量研究工作l稳定性研究工作稳定性研究工作( (在

3、稳定性试验考察期讨论）在稳定性试验考察期讨论）l理化常数理化常数性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数系数 l鉴别鉴别化学法、色谱法、光谱法化学法、色谱法、光谱法 l检查检查酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留 、有关物质有关物质 l含量测定含量测定容量法、光谱法、色谱法容量法、光谱法、色谱法 l简单考察样品的性状、鉴别试验检查简单考察样品的性状、鉴别试验

4、检查一般拿到供质量研究用的样品都是合格的原料药，但是为了保证一般拿到供质量研究用的样品都是合格的原料药，但是为了保证不出差错，在有该药物文献的前提下，最好先对样品的性状、鉴不出差错，在有该药物文献的前提下，最好先对样品的性状、鉴别做简单的检查（如有含量或有关物质检查方法亦应对其检查），别做简单的检查（如有含量或有关物质检查方法亦应对其检查），以保证样品准确。以保证样品准确。 l稳定性研究放样稳定性研究放样（并不属于质量研究中）（并不属于质量研究中）为了加快试验进度，我们可以在那到样品的第一时间将样品按中为了加快试验进度，我们可以在那到样品的第一时间将样品按中国药典稳定性试验指导原则的要求做稳定

5、性试验放样国药典稳定性试验指导原则的要求做稳定性试验放样。 l溶解度溶解度 - -药物溶解度试验是我们的试验工作的基础依据，试验注意两点药物溶解度试验是我们的试验工作的基础依据，试验注意两点。 l含量测定方法确定、有关物质检查方法确定含量测定方法确定、有关物质检查方法确定最重要的研究项目。最重要的研究项目。l其他其他 - -理化常数、鉴别、检查理化常数、鉴别、检查 l按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分究包括三大部分影响因素试验、加速试验和长期留样试影响因素试验、加速试验和长期留样试验验。l考察项目考察项目：样品性状

6、、有关物质和含量这三项必须考察样品性状、有关物质和含量这三项必须考察（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：熔点熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低于于250250的样品，稳定性研究中必须对其检查）的样品，稳定性研究中必须对其检查）、溶液颜色与澄溶液颜色与澄清度清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pHpH值值（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检

7、查）等项目则根等项目则根据各药物的性质而具体制定。据各药物的性质而具体制定。小提示：小提示：对于稳定性试验放样应该注意的问题，在上面对于稳定性试验放样应该注意的问题，在上面“合成工艺确定期合成工艺确定期”中已经做过说明，这里还要强调一点中已经做过说明，这里还要强调一点注意注意 。l上面我们将原料药分析工作分三大块做上面我们将原料药分析工作分三大块做了简单讨论，文中所讲的多是实际试验了简单讨论，文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项，但对于新的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明，定性的规定内

8、容在文中并未详细说明，在在中国药典中国药典20002000年版二部年版二部和和新药新药质量研究与质量标准指导原则质量研究与质量标准指导原则中有详中有详细的说明，如果说的不为过的话，我们细的说明，如果说的不为过的话，我们应该熟读三百遍。应该熟读三百遍。 l理论结合实际，在工作中不断积累。理论结合实际，在工作中不断积累。l大家一起努力，不断提高自身能力，大家一起努力，不断提高自身能力，不断提高公司的竞争能力！不断提高公司的竞争能力！谢谢 谢谢1.1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文献一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）献一般选择常用的水相溶剂（水

9、、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、氯仿、冰醋酸、DMFDMF、DMSODMSO）。）。 2.2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数减量试验，但在做料和溶剂一般我们都按倍数减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。料量试验。 返回返回l放样前最好对该药物的稳定性有一个放样前最好对该药物的稳定性有一个预计（文献信息），其中两点注意：预计（文献信息），其中两点注意： l影响因素试验影响因素试验：

10、除已知样品将无明显吸湿的，最除已知样品将无明显吸湿的，最好对相对湿度好对相对湿度75%75%和和92.5%92.5%同时放样考察，若相对同时放样考察，若相对湿度湿度92.5%92.5%的样品吸湿率小于的样品吸湿率小于5%5%则无须对相对湿则无须对相对湿度度75%75%的样品进行考察，反之我们可以直接考察的样品进行考察，反之我们可以直接考察相对湿度相对湿度75%75%的样品。的样品。 l加速试验中若预计样品稳定性较差，可同时考察加速试验中若预计样品稳定性较差，可同时考察 40/RH60%40/RH60%和和30/RH60%30/RH60%两个试验条件。两个试验条件。 返回返回l它是药物质量的重要

11、指标之一，包括未它是药物质量的重要指标之一，包括未反应完全的化学原料、合成副产物和药反应完全的化学原料、合成副产物和药品贮存过程中产生的降解物两部分，检品贮存过程中产生的降解物两部分，检查方法首选查方法首选HPLCHPLC检查，该方法亦是现在检查，该方法亦是现在最常用的的有关物质检查方法，若该药最常用的的有关物质检查方法，若该药物无紫外吸收则考虑用物无紫外吸收则考虑用TLCTLC检查。检查。 ？怎么的条件能用来检查有关物质呢，请看怎么的条件能用来检查有关物质呢，请看返回返回 l对于含量测定方法有容量法对于含量测定方法有容量法（非水滴定、酸碱滴定、（非水滴定、酸碱滴定、络合滴定、典量滴定等）络合

12、滴定、典量滴定等）、光谱法、光谱法（UVUV）、色谱法、色谱法（HPLCHPLC、GCGC）等。容量法为原料含测的首选，我们一般等。容量法为原料含测的首选，我们一般使用非水滴定法，使用非水滴定法，其其优点是无需对照品即可测优点是无需对照品即可测得样品含量；原料药中使用光谱法的较少得样品含量；原料药中使用光谱法的较少（但也但也有用紫外吸收系数法有用紫外吸收系数法或外标法或外标法测定原料含量测定原料含量）；色谱法中；色谱法中主要使用的是主要使用的是HPLCHPLC法，一般含量测定的色谱条法，一般含量测定的色谱条件与有关物质检查的色谱条件是相同的，所以件与有关物质检查的色谱条件是相同的，所以样品的有

13、关物质检查使用样品的有关物质检查使用HPLCHPLC时，只需在该色时，只需在该色谱条件下进行含量方法学验证试验（专属性、谱条件下进行含量方法学验证试验（专属性、精密度、重现性、线性、回收率等），若符合精密度、重现性、线性、回收率等），若符合规定则可以用于样品的含量测定。规定则可以用于样品的含量测定。 ？含量测定中有什么要注意的地方，请看含量测定中有什么要注意的地方，请看返回返回 l我总结为：分离好（与合成中间体分离、与降我总结为：分离好（与合成中间体分离、与降解杂质分离）、峰型好（无拖尾或前沿）、柱解杂质分离）、峰型好（无拖尾或前沿）、柱效好（理论板数能达到效好（理论板数能达到20002000

14、以上）、时间好以上）、时间好（主峰保留时间在（主峰保留时间在5-105-10分钟为宜）、线性好，分钟为宜）、线性好，有了以上有了以上“五好五好”的基础就可以对所选的方法的基础就可以对所选的方法进行详细的方法学研究（专属性、检测限、定进行详细的方法学研究（专属性、检测限、定量限等）。量限等）。 l条件确定后进行方法学论证试验条件确定后进行方法学论证试验返回返回l包括：线性、加速破坏试验、最小检测限、包括：线性、加速破坏试验、最小检测限、最小定量限最小定量限* *加速破坏试验：酸、碱、氧化、高温、强光、加速破坏试验：酸、碱、氧化、高温、强光、高湿。目的是生成杂质，考察在所选条件下杂高湿。目的是生成

15、杂质，考察在所选条件下杂质与主成分的分离。质与主成分的分离。* *最小检测限：配制适宜浓度，液相最小检测限：配制适宜浓度，液相- -信噪比的信噪比的3/13/1，薄层，薄层- -目视最浅。目视最浅。* *最小定量限：配制适宜浓度，液相最小定量限：配制适宜浓度，液相- -信噪比的信噪比的10/110/1返回返回l成盐（如盐酸左氧氟沙星）、带结晶水（如阿魏酸钠）成盐（如盐酸左氧氟沙星）、带结晶水（如阿魏酸钠）的原料，在对此类样品测定含量时首先要搞清楚它的含的原料，在对此类样品测定含量时首先要搞清楚它的含量是以谁来计算的，若需要用到对照品的，应该清楚对量是以谁来计算的，若需要用到对照品的，应该清楚对

16、照品是否与待测物结构一致，因为有些原料是成盐后的，照品是否与待测物结构一致，因为有些原料是成盐后的，但所用的对照品是未成盐的。但所用的对照品是未成盐的。 l关于对照品：对照品非常重要，可分两类，中国药品生关于对照品：对照品非常重要，可分两类，中国药品生物制品检定所标定的对照品物制品检定所标定的对照品和和自己精制的对照品。若该自己精制的对照品。若该药品已有国家标准品应以其为基准药品已有国家标准品应以其为基准测定测定含量。对于自制含量。对于自制的对照品，对其纯度的要求比样品较高，如样品规定含的对照品，对其纯度的要求比样品较高，如样品规定含量限度为量限度为99.0%99.0%，有关物质限度为，有关物

17、质限度为1%1%，则对照品含量一般，则对照品含量一般规定为规定为99.5%99.5%，有关物质限度为，有关物质限度为0.5%0.5%。若以外标法（或内。若以外标法（或内标法）计算时不要忘记折算对照品的含量，有的要求扣标法）计算时不要忘记折算对照品的含量，有的要求扣除水分后计算的也不要忘记。除水分后计算的也不要忘记。 返回返回l外观（注意晶型）、熔点（不能简单记录样品的外观（注意晶型）、熔点（不能简单记录样品的熔程，应详细记录熔融熔程，应详细记录熔融时时的现象，尤其是熔融同的现象，尤其是熔融同时分解的样品，对于有文献报道的熔点值，切勿时分解的样品，对于有文献报道的熔点值，切勿因心理作用在测定时将

18、数据往文献值中靠）、比因心理作用在测定时将数据往文献值中靠）、比旋度、紫外吸收系数（用对照品或精制品配制高旋度、紫外吸收系数（用对照品或精制品配制高低两个浓度的样品溶液各两份，分别在五台校准低两个浓度的样品溶液各两份，分别在五台校准过的仪器上测定）。过的仪器上测定）。 返回返回l酸碱度、溶液的澄清度与颜色（供注射用原料及抗生酸碱度、溶液的澄清度与颜色（供注射用原料及抗生素类药需考察此项目，一般无特殊颜色的样品可不考素类药需考察此项目，一般无特殊颜色的样品可不考察），干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐察），干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐（如砷盐、氯化物检查、硫酸盐检查、铵盐检查，该（如砷盐、氯化物检查、硫酸盐检查、铵盐检查，该类检查是合成工艺而定，如合成中使用了大量硫酸，类检查是合成工艺而定，如合成中使用了大量硫酸，则样品应该对硫酸盐进行检查），无菌、热原或细菌则样品应该对硫酸盐进行检查），无菌、热原或细菌内毒素（一般只针对于供注射用的原料），有机残留内毒素（一般只针对于供注射用的原料），有机残留溶剂（合成部门提供在药物合成工艺中所用的溶剂种溶剂（合