肝的生物化学生物化学与分子生物学

1、会计学1肝的生物化学生物化学与分子生物学肝的生物化学生物化学与分子生物学第1页/共61页第2页/共61页第3页/共61页第4页/共61页第5页/共61页第6页/共61页第7页/共61页* * 主要方式：生物转化主要方式：生物转化第8页/共61页第9页/共61页第10页/共61页第11页/共61页生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒或解毒(detoxicate)；更为重要的更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 生物转化的主要场所生物转化的主要场

2、所肝是主要器官，其次是肾，另外在肺胃肠道肝是主要器官，其次是肾，另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用第12页/共61页第13页/共61页n概概 述述第一相反应：氧化、还原、水解反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合, , 即第即第二相反应，才最终

3、排出。二相反应，才最终排出。第14页/共61页第15页/共61页2. 单胺氧化酶系单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第16页/共61页3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(alde

4、hyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。第17页/共61页 第18页/共61页u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应、毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应（四）结合反应第19页/共61页2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶第20页/共61页* 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl tr

5、ansferases, UGT) 举例：举例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷第21页/共61页雌酮雌酮OOH* 催化酶催化酶举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO第22页/共61页NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽第23页/共61页6. 5. 甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸NCONH2+

6、S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)第24页/共61页结合反应结合反应第25页/共61页第26页/共61页第27页/共61页第28页/共61页游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸第29页/共61页结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127第30页/共61页 按按来源来

7、源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。第31页/共61页7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初

8、级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸第32页/共61页7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸第33页/共61页二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢(一一) 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇原料：胆固醇限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶 第34页/共61页胆固醇胆固醇7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸结合型初级胆汁结合型初级胆汁酸酸7-羟化酶羟化酶 过程过程第35页/共61页(二二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环次

9、级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟第36页/共61页第37页/共61页第38页/共61页1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 10101 1第39页/共61页第40页/共61页胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化

10、物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的来源与生成一、胆红素的来源与生成第41页/共61页第42页/共61页 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，抗生素，利尿剂等如磺胺药，抗生素，利尿剂等 运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体第43页/共61页摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞

11、转运转运内质网内质网在胞浆与载体蛋白结合在胞浆与载体蛋白结合第44页/共61页第45页/共61页胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成第46页/共61页第47页/共61页胆素原胆素原肠菌肠菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d

12、 -尿胆素原尿胆素原胆素：胆素：L-L-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，D-D-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素第48页/共61页第49页/共61页第50页/共61页第51页/共61页第52页/共61页第53页/共61页第54页/共61页第55页/共61页第56页/共61页3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。第57页/共61页 第58页/共61页* 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UD