阿片类镇痛药解析讲课讲稿

1、阿片类镇痛药解析疼痛的感觉传入 药物依赖性和药物滥用药物依赖性和药物滥用Drug dependence and drug abuse第二节第二节 吗啡类阿片受体激动剂吗啡类阿片受体激动剂 体内过程：体内过程： p.op.o吸收快，吸收快，首关消除首关消除明显，明显，脂溶脂溶性低性低，仅少量，仅少量CNSCNS中枢作用。其中枢作用。其经肝代谢产物吗啡经肝代谢产物吗啡-6-6-葡糖醛酸仍具葡糖醛酸仍具有药理活性有药理活性, ,主要以该形式经肾排泄，主要以该形式经肾排泄，t t2-3h2-3h，约持续，约持续6h6h。 阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽 阿片受体阿片受体阿片受体的阿片受体的多型性及功

2、能：多型性及功能：m: m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关感、药物依存有关k k：与镇痛、缩瞳、镇静有关与镇痛、缩瞳、镇静有关d d：与精神活动有关与精神活动有关研究史：研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年 克隆出 阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、

3、极后区、迷走神经背核、肠肌。 【】 吗啡作为强有力的镇痛剂吗啡作为强有力的镇痛剂, ,已被临床已被临床广泛应用癌痛及各种急、慢性顽固性广泛应用癌痛及各种急、慢性顽固性疼痛治疗疼痛治疗 显著特点是常用的阿片受显著特点是常用的阿片受体完全激动剂无天花板效应体完全激动剂无天花板效应, ,可遵从可遵从用药个体化原则用药个体化原则, ,增加剂量直至满意增加剂量直至满意镇痛为止镇痛为止 又由于吗啡类药物的成瘾性又由于吗啡类药物的成瘾性, ,临床应临床应用受到一定程度的限制用受到一定程度的限制 随着随着WHOWHO三三阶梯癌痛治疗方案的推广阶梯癌痛治疗方案的推广, ,不仅仅在不仅仅在癌痛治疗方面癌痛治疗方面

4、, ,对良性疾病产生的恶对良性疾病产生的恶性疼痛的治疗性疼痛的治疗, ,也产生了积极的推动也产生了积极的推动作用作用 但吗啡类药物也存在一定的药限,对传入神经阻滞痛及肌肉痛一般无效如神经或脊柱的损伤;骨痛属阿片半反应性疼痛,单用效果不佳,应联合应用NSAID;神经压迫痛亦属阿片半反应性疼痛,单用效果不充分应辅助皮质激素或放疗 其禁忌证有： 婴儿!哺乳期妇女!肝功不全!肺心病!哮喘!颅脑损伤等 吗啡类制剂除镇痛外,临床上也常用于心源性哮喘!腹泻等治疗。 1、治疗慢性顽痛 治疗慢性顽痛,特别是癌痛,应遵从WHO所推荐原则即按阶梯给药,口服给药!按时给药!个体化给药,注意具体细节对应用吗啡类镇痛剂的

5、患者,应对其进行密切监护,细致观察其镇痛效果!副作用发生情况等,以期获得最佳疗效及最大限度地减轻副反应 当癌痛患者使用吗啡类药物不能缓解疼痛,并且出现不能耐受的副作用时,可视为阿片不敏感性疼痛应通过改变用药途径或选择其他类型的吗啡类药物镇痛 2、首次用量及用药剂量确定 对于从未用过吗啡类药物的病人,初次给药口服5mg即可达到满意疗效若用药后24小时疼痛仍未缓解,则应开始递增剂量,增加首次剂量的50%,或将首次剂量于4小时内重复应用,以达完善镇痛效果 若首次剂量后疼痛消失,但出现嗜睡,则应在后来的用药中减量50%对儿童!老人及肝肾功能不全的患者,首次剂量应减少值得注意的是,同等剂量的注射用吗啡,

6、是口服吗啡的3倍即当注射方式改为口服时,应给与过去24小时注射总量的3倍量口服 3、对哌替啶的认识 在过去相当长一段时间里,由于对吗啡认识不足和缺乏使用经验,规定用哌替啶代替吗啡作为主要的常用麻醉性镇痛剂使用以至到现在还有些地方仍将哌替啶作为缓减顽痛的主要药物去使用 众所周知,哌替啶在体内代谢后形成去甲哌替啶,具有中枢神经毒性作用其镇痛效能仅为哌替啶的50%,但其毒性确是哌替啶的2倍,半衰期更是长达哌替啶的10倍左右 故反复大量使用后,势必导致毒性代谢产物体内积聚,引发神经系统中毒症状,如癫痫发作!肌痉挛!抽搐!震颤甚至意识状态改变等短期急性痛可临时应用,禁忌长期用于慢性顽痛,包括癌痛的治疗

7、4、非口服途径 经直肠用药 对于一些不能口服的患者,可采用经直肠用药方式如口服剂量的硫酸吗啡控释片,在不改变用药量及时间间隔的同时,可直接改为直肠用药 用药方法:排空直肠,必要时可行适度清洁灌肠恶液质或脱水患者,先注入直肠5-10ml温水患者取侧卧位,将药片轻柔塞入直肠4-6cm处即可若用药量较大,可将药粒装入胶囊后塞入直肠有报道口服改直肠用药后,胃肠道副作用明显减少 患者自控镇痛术(PCA) 是近年来兴起的一种良好的镇痛模式对于吞咽困难!胃肠道功能障碍(如胃肠瘘等)!顽固性难以控制的剧烈疼痛及副作用明显难以接受者,可酌情应用PCA模式用药 PCA方法有: 皮下PCA 方法简单易行,适用于病情

8、较稳定可较长期接受PCA的患者 静脉PCA 适用于终末期及全身性剧烈疼痛患者“ 硬膜外PCA 国内研究很多,应用得当可有效提高癌痛缓解率并降低副作用的发生尤其适用于疼痛范围较大患者 神经根!干!末梢阻滞PCA,适用于需连续神经阻滞除痛的患者常用药物有:吗啡!芬太尼!氯胺酮!丁丙诺啡!氟哌啶醇!咪唑安定等 透皮吸收系统 由于芬太尼的亲脂性,当其缓慢释放时可被皮下脂肪吸收,脂肪吸收达饱和状态后,芬太尼才会进入循环中,从而起全身镇痛作用其皮肤吸收的速度由芬太尼贴膜和皮肤接触面的特殊膜控制 首次使用1贴约6-12小时可达有效血药浓度,12-24小时达相对稳态,达峰值后可维持72小时“去除贴剂后血药浓度

9、逐渐下降,约172.3小时下降50%但此种方法芬太尼周转较慢,故对疼痛程度易变者,效果不佳对稳定的伤害性疼痛控制效果较好 5、 依赖性问题 （1）生理依赖(躯体依赖) 吗啡类药物连续使用一段时间后,形成耐受突然停药或用量不足或使用拮抗剂,将出现戒断症状 其特点表现为,反复用药之后作用效力下降,作用时间缩短,需要增加剂量或缩短给药时间才能维持治疗效果此乃正常生理药理学现象, 在正确使用吗啡类药物的情况下,不应成为停药的理由吗啡的用量变化范围很大,可起到有效镇痛的剂量即为合适的剂量,不应因担心成瘾的问题,而过分慎用 临床经验证明,患者因顽固性疼痛的折磨,获取镇痛药的唯一目的是为了有效地止痛,若疼痛

10、经其他途径治疗获得解除,镇痛药物就可停用 与成瘾者以单纯追求精神刺激享受为获药目的,有本质的区别“,临床曾遇到过直肠癌术后,因骨转移剧烈疼痛而大量服用从阿司匹林到硫酸吗啡等各种镇痛药物,后经相应神经毁损术治疗后,疼痛消除而完全撤药等类病例 （2）精神依赖(成瘾) 一种反映心理异常的行为表现“单纯以追求精神享受为用药目的,不择手段和不由自控地渴望得到药物”用药后可获得一种特殊的心满意足的“欣快感! 飘感”,根深蒂固地在心理上形成了对吗啡类药物的依赖 6、 阿片类药物副作用及其处理 .便秘 应注重预防性治疗,在计划长期予以吗啡类药物治疗疼痛时,就应考虑到便秘的问题预防性治疗便秘效果优于已出现便秘的

11、治疗保证饮食中的纤维成份, 选用刺激性泻药如番泻叶!山梨醇等也可直肠局部甘油栓,或采取小量灌肠方式,灌肠液组成:温水!甘油!油或磷酸盐!果导及液体石蜡也可试用 .恶心!呕吐 应该常规应用止吐药,灭吐灵!东莨菪碱!氟哌啶醇等将给药途径更改为直肠或皮下,也可在一定程度上起到预防作用5-HT拮抗剂类药物对非梗阻性恶心!呕吐有效,如恩丹西酮等 .嗜睡!镇静 可先行饮食调节,如茶!咖啡等也可酌情加用咖啡因!利他灵等必要时可改变用药途径如PCA等或减少单次用药剂量,增加用药频率以降低血药浓度峰值 .呼吸抑制 吗啡受体拮抗剂纳洛酮为治疗首选药物“用法:纳洛酮0.4mg溶于10ml生理盐水,缓慢静脉输入0.5

12、ml(0.02mg)/min,随呼吸调节剂量 .瘙痒 可能与皮肤干燥!消瘦!肝胆疾病!情绪及药物有关不推荐过多使用抗组织胺类药物可行皮肤护理及激素类软膏治疗,也可试用三环类抗忧郁药物,对严重瘙痒者可使用低浓度异丙酚静脉点滴治疗第四节第四节 吗啡的临床应用进展吗啡的临床应用进展 吗啡及其衍生物是临床解除剧烈疼痛的主要药物。哌替啶止痛作用较吗啡弱，镇痛时间短 ,仅2.53.5h ,体内代谢物去甲哌替啶 t1/2 1314h ,反复使用易蓄积而产生中枢神经兴奋作用 ,且注射给药可致局部炎症和组织硬结 ,因此不宜用于需长期用药的患者。 在 WHO 推荐的“癌症三级止痛阶梯治疗方案”中 ,提倡对重度疼痛

13、病人使用吗啡 ,不主张用哌替啶。据统(计发达国家的吗啡消耗量 每百万人约定日剂量)为发展中国家的27 倍 ,是我国的91倍 。 为方便癌症病人的镇痛用药 ,国家药品监督管理局下发通知 ,取消癌症病人镇痛使用吗啡的极量限制 ,由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。近来对吗啡临床应用的新探索 ,使吗啡的使用更安全有效 ,可促进吗啡类药物的应用 ,达到控制疼痛的目标。 1.吗啡的药动学和药效学吗啡的药动学和药效学具有明显的个体差异。吗啡的体内过程符合二室开放模型。主要通过肝脏代谢 ,与葡萄糖醛酸结合。 国人与白种人有明显的种族差异。静注吗啡国人的血药浓度(AUC 值)明显低于白种人 ,对吗啡及其代谢

14、物(吗啡-3-葡萄糖醛酸结合物,吗啡-6-葡萄糖醛酸结合物)的清除率均高于白种人。 药效学方面 ,呼吸抑制程度和降低血压效应白种人强于国人 ,但国人的消化道(恶心、呕吐、便秘等)不良反应发生率和程度均大于白种人 有人用疼痛程度、剂量及症状、疼痛综合征及精神痛苦状态等参数计算吗啡的升级指数 ,以此作为临床测算吗啡个体差异和耐受性的指标 。 2.用药方法进展 .口服给药 吗啡口服给药吸收好,0.51h 发挥镇痛作用 ,1次给药镇痛作用可持续46h。 合适的剂量和给药间隔是取得满意效果的前提。吗啡普通片需每4h给药1次 ,而吗啡控释片可每12h用药 1次。 临床试验表明 ,吗啡控释片每12h 1次可

15、有效地控制晚期癌症的慢性中度以上的疼痛 ,与普通片每4h 1次比较 ,在疼痛强度差、疼痛缓解度、中度以上疼痛缓解率及镇痛评分等指均无明显差异 , 一般服用3d 后可达稳定、有的镇痛状态。但由于吗啡的耐受性及个体差应加强监测 ,根据疼痛变化及病情变化 ,调整药剂量 ,以达到最佳镇痛效果 。 .直肠给药 有人试验了吗啡控释片直肠给药的镇痛果。150 例各类晚期癌症病人 ,随机分为两组，分别采用口服和直肠给药 ,结果显示 ,直肠给药组止痛效果明显优于口服给药组 ,显示吗啡控释片直肠给较口服给药止痛时间长 ,副作用小 。 另有对20 例重度以上癌痛且伴有不完全性肠梗的癌症患者 ,直肠给予吗啡控释片 ,

16、结果镇痛效率为70 %,生活质量明显改善 。对不适口服给药的中度以上疼痛的患者可直肠给予啡控释片。 .肺部给药 有实验表明,健康试验者用吗啡水溶液化吸入 ,血药浓度高 ,并用于临床腹部手术的TM痛。有人研制了AERX 肺部给药装置 ,将吗溶液置一可折迭的塑料容器中 ,在压力作用,经一系列2.5m 的小孔后形成直径为(2.950.06)m的气溶胶. 对这种肺部给药系统的研究表,tmax 为(2.70.8)min ,AUC(0360min)近100 %,与注射给药相当 ,并且血药浓度与量成正比。因此采用合适的气溶胶给药系不仅吸收快 ,而且能达到全身治疗的作用 .糊剂外用给药 耶鲁大学医学院神经外科

17、的 Charles Neham研制了一种由甲泼尼松、氨己酸、吗啡及维胶原质组成的糊剂 ,用于需要缓解慢性背而施行减压手术的病人 ,直接涂到手术中暴露的硬膜上。 共选60例病人分为两组 ,一组接受安慰剂 ,一组为试验组。结果:试验组术后疼痛显减轻 ,97 %病人疼痛完全消失 ,术后即时镇痛作用明显 , 住院期间使用止痛剂的量明显减少，这种作用能在术后持续 6wk。未发现使用糊直接引起的副作用 ,两组的瘢痕都没有增加。 硬膜外给药及注射给药 皮下注射、静脉注射是临床常用的给药方法。近年来人们关注于硬膜外注射吗啡用于手术后镇痛。 有人对 300 例胸、上腹部及妇产科手术病人 ,随机分为两组各150 例 ,分别术中注入吗啡 +0.5%布比卡因混合液与术后硬膜外注入吗啡 +0.375 %布比卡因混合液 ,对镇痛其效果及并发症做 60h 以上的观察，对照结果，两组术后镇痛效果无差异 ,但血压下降、恶心呕吐的并发症术后组明显高于术中组 。 另有人试验硬膜外注射吗啡复合丁哌卡因对儿