蛋白尿与心肾dalianfinal备课讲稿

1、蛋白尿与心肾蛋白尿与心肾DalianfinalZeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320蛋白尿不但和肾脏病变有关蛋白尿不但和肾脏病变有关还与心血管病变有关还与心血管病变有关90807060504030201003.0(g/g)各组蛋白尿患者的事件发生率各组蛋白尿患者的事件发生率(%)肾脏终点肾脏终点心血管终点心血管终点单纯肾脏终点单纯肾脏终点单纯心血管单纯心血管终点终点肾脏与心血肾脏与心血管复合终点管复合终点肾脏与终期前肾肾脏与终期前肾病心血管终点病心血管终点Ibsen. Hypertension (2005) 45:198 3 mg/mmo

2、l (n=2435, 1708, 1760)1-3 mg/mmol (n=2219, 1827, 1946)蛋白尿和蛋白尿和CV危险度密切危险度密切可以观察到相当范围相关可以观察到相当范围相关109876543210P0.001110110-119120-129130-139140-159160当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前收缩压当前收缩压(mmHg)发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险对风险Tazeen H, et al. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.在同等血压情况下在同等血压情况下蛋白

3、尿和肾脏终点事件发生依然有关蛋白尿和肾脏终点事件发生依然有关为什么蛋白尿能为什么蛋白尿能反映心肾共同病变反映心肾共同病变1.1.蛋白尿反映了心血管、肾脏血管蛋白尿反映了心血管、肾脏血管内皮病变的共同基础内皮病变的共同基础正常肾小球对蛋白滤过的屏障机制正常肾小球对蛋白滤过的屏障机制肾小球毛细血管滤过肾小球毛细血管滤过受分子孔径和电荷情况限制受分子孔径和电荷情况限制ESL与肾小球毛细血管选择滤过与肾小球毛细血管选择滤过Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 385400ESL上含有丰富的硫酸肝素糖苷脂结构上含有丰富的硫酸肝素糖苷脂结构决定了对阴离子的滤过

4、限制决定了对阴离子的滤过限制Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 385400高糖、免疫机制、氧自由基等因素高糖、免疫机制、氧自由基等因素通过不同机制损害通过不同机制损害ESL上硫酸肝素糖苷脂结构上硫酸肝素糖苷脂结构从而造成蛋白尿的生成从而造成蛋白尿的生成蛋白尿与血管内皮损害和蛋白尿与血管内皮损害和心血管病变有关的证据心血管病变有关的证据运动、高原可以出现蛋白尿运动、高原可以出现蛋白尿肾病综合症有全身跨血管渗出肾病综合症有全身跨血管渗出蛋白尿，内皮功能异常相关蛋白尿，内皮功能异常相关白蛋白尿与内皮功能异常白蛋白尿与内皮功能异常非非dipper与与d

5、ipper高血压高血压UAEDIABETES, VOL. 57, JUNE 2008糖尿病时糖尿病时ROS生成明显过多生成明显过多Cardiovascular Research (2009) 82, 920血管紧张素血管紧张素II可以促使有高糖可以促使有高糖AGE生成生成ROS加剧加剧ROS可以造成血管多种病变可以造成血管多种病变为什么蛋白尿能为什么蛋白尿能反映心肾共同病变反映心肾共同病变2. 足突细胞病变是形成蛋白尿的另一重要机制，导足突细胞病变是形成蛋白尿的另一重要机制，导致足细胞损害的病因常常也是心血管病变的主要病因致足细胞损害的病因常常也是心血管病变的主要病因足突损害导致肾小球疾病多有

6、蛋白尿足突损害导致肾小球疾病多有蛋白尿遗传遗传肾小球肥大肾小球肥大环境环境老年性老年性肾脏病变肾脏病变糖尿病糖尿病肾病肾病高血压高血压免疫免疫/炎症性肾病炎症性肾病DMSCNSFAlport+MCDFSGS足细胞与蛋白尿足细胞与蛋白尿明显蛋白尿期明显蛋白尿期肾小球对蛋白滤过屏障机制严重损害肾小球对蛋白滤过屏障机制严重损害高血压可以导致肾小球内压力升高高血压可以导致肾小球内压力升高使蛋白尿形成使蛋白尿形成Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.-1.1-0.6-0.1-0.40.91.453121-1301211964874672323697

7、22131-140 141-150151-160 161-170 171-180 180患者数患者数血压血压肾脏终点事件相对风险肾脏终点事件相对风险(自然对数自然对数) Pohl MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16(10):3027-37平均随访平均随访SBP(mmHg)血压高低与对糖尿病肾脏病变血压高低与对糖尿病肾脏病变的发生、发展明显相关的发生、发展明显相关葡萄糖代谢障本身就可以兴奋肾内葡萄糖代谢障本身就可以兴奋肾内RAS血糖过高可使近端肾小管上血糖过高可使近端肾小管上AngII表达过多表达过多AGE可使肾脏可使肾脏RAS各成分表达增加各成分表达增加K

8、idney International, Vol. 55 (1999), pp. 454464Diabetes 2007;376糖尿病肾病时糖尿病肾病时Nephrin表达减少表达减少阻断阻断RAS后可得到改善后可得到改善Benigni, Kidney Inter (2004) 65: 2193RAS过度兴奋可过度兴奋可以造成足突细胞以造成足突细胞融合、基低膜变融合、基低膜变性、系膜细胞大性、系膜细胞大量增生（肾素基量增生（肾素基因转染研究）因转染研究）Physiology genetic 2007 no 5Kannel WB JAMA 1996; 275(24):1571-1576 Bienn

9、ial Age Adjuste Rate per1000高血压是最重要的心血管危险因素高血压是最重要的心血管危险因素血管紧张素血管紧张素II与蛋白尿与蛋白尿AngII对蛋白尿的不良作用对蛋白尿的不良作用通过对出球小动脉的收缩提通过对出球小动脉的收缩提高肾小球内压高肾小球内压通过对肾小球内皮细胞的损通过对肾小球内皮细胞的损害害 （氧化应激）（氧化应激）通过对足突结构的损害通过对足突结构的损害通过对足突与内皮之间沟通通过对足突与内皮之间沟通异常异常阻断阻断RAS对减少蛋白尿的好处对减少蛋白尿的好处阻断RAS有利于降低肾小球内压阻断RAS可以减少ROS阻断RAS可以减少Ang II 对 足突细胞损伤

10、阻断RAS同时减少心血管事件足突细胞病变足突细胞病变/内皮细胞本身异常与蛋白尿内皮细胞本身异常与蛋白尿内皮功能本身异常内皮功能本身异常足突细胞异常足突细胞异常进而影响内皮细胞进而影响内皮细胞高糖高糖ROSAng II剪切力剪切力控制蛋白尿控制蛋白尿保护肾脏保护肾脏/心血管病变的关键心血管病变的关键充分降低血压充分降低血压 （降压剂量不等于最大降低蛋白尿的量，（降压剂量不等于最大降低蛋白尿的量，在肾病蛋白尿病例中应尽量使用达到最大降低在肾病蛋白尿病例中应尽量使用达到最大降低蛋白尿的阻断蛋白尿的阻断RAS药物药物早期应用，长期应用早期应用，长期应用厄贝沙坦对降压、降低蛋白尿的特殊优点厄贝沙坦对降压

11、、降低蛋白尿的特殊优点阻断AT1受体作用有效降低微量和大量蛋白尿有效降低患者心血管病变发生的危险血压下降值血压下降值(mmHg)P0.01P0.01收缩压收缩压舒张压舒张压厄贝沙坦有良好降压作用厄贝沙坦有良好降压作用(N=211)(N=215)Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-1426mmHg收缩压每降低收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低，心血管死亡危险降低10厄贝沙坦替换其他降压药后厄贝沙坦替换其他降压药后更有效降低微量和大量蛋白尿患者比例更有效降低微量和大量蛋白尿患者比例微量蛋白尿微量蛋白尿 P0.05 患

12、者比例患者比例大量蛋白尿大量蛋白尿 P0.05 Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225厄贝沙坦替换厄贝沙坦替换ACEI后后更有效降低大量蛋白尿患者比例更有效降低大量蛋白尿患者比例基线基线治疗治疗3个月个月治疗治疗6个月个月下降下降49.6%下降下降28.3%6050204030100Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225(P0.05)(P0.05)蛋白尿患者比例蛋白尿患者比例(%)N=16672安慰剂安慰剂氨氯地平氨氯地平厄贝沙坦厄贝沙坦-35.5

13、-2.80.6P0.001P=0.911P=0.515Atkins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(2):281-287蛋白尿下降比例蛋白尿下降比例(%)血压降低校正为血压降低校正为0后的各后的各组蛋白尿水平降低比例组蛋白尿水平降低比例IDNT研究研究厄贝沙坦厄贝沙坦300mg更有效降低蛋白尿更有效降低蛋白尿厄贝沙坦阻断厄贝沙坦阻断AT1受体作用受体作用更强效、更持久更强效、更持久使用使用ARB后收缩压的升高程度后收缩压的升高程度(%)氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦*P0.05 vs 厄贝沙坦厄贝沙坦*时间时间(小时小时)Mazzolai L,

14、 et al. Hypertension 1999 ; 33 (3): 850-855 Brunner HR, et al. Am J Hypertens. 1997 Dec;10(12 Pt 2):311S-317S时间时间(小时小时)抑制比例抑制比例(%)厄贝沙坦厄贝沙坦150mg厄贝沙坦厄贝沙坦300mg厄贝沙坦厄贝沙坦75mg300mg抑制抑制ATII作用更强效作用更强效025507510002481224Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878厄贝沙坦厄贝沙坦300mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mg安慰剂安慰剂UAE降低

15、比例降低比例(%) P0.001 (n=201) (n=195) (n=194)IRMA-2研究研究厄贝沙坦厄贝沙坦有效降低微量有效降低微量白蛋白尿白蛋白尿厄贝沙坦厄贝沙坦300mg治疗治疗3个月个月厄贝沙坦显著降低厄贝沙坦显著降低血压正常的糖尿病患者微量蛋白尿血压正常的糖尿病患者微量蛋白尿Cetinlalp SS,et al.Saudi Med J.2008;29(10):1414-8基线基线微量蛋白尿水平微量蛋白尿水平(mg/24h)P0.001110.845.6Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8随访时间随访

16、时间(月月)糖尿病肾病发生率糖尿病肾病发生率(%)P0.001IRMA-2研究研究厄贝沙坦厄贝沙坦显著降低糖尿病肾病发生率显著降低糖尿病肾病发生率安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦150mg厄贝沙坦厄贝沙坦300mg安博维肾保护安博维肾保护独具优势的独具优势的“三个唯一三个唯一”安博维安博维氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦唯一唯一具有全程肾保护证据具有全程肾保护证据PRIME唯一唯一与与CCB相比相比更有效降低肾脏终点事件更有效降低肾脏终点事件IDNT唯一唯一具有合并高血压的具有合并高血压的2型糖尿病肾病适应症型糖尿病肾病适应症SFDA批准批准1.MIMS 中国药品手册年刊 2007/2008; 2.2007年3月安博维被SFDA批准获得合并高血压的2型糖尿病肾病肾病适应症; 3.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878;4.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860 - 无大型随机对照临床研究无大型随机对照临床研究结论结论蛋白尿不仅代表肾损伤，同时也代表心血管病变蛋白尿不仅代表肾损伤，同时也代表心血管病变蛋白尿严重程度不仅代表肾损伤的程度，同时也蛋白尿严重程度不仅代表肾损伤的程度，同时也代表心血管病变事件发生的可能程度代