激素类结构改造--抗炎增强副作用减低

1、 雌雌 激激 素素一、一、 甾体雌激素甾体雌激素 结构类型结构类型： 雌甾烷类雌甾烷类 母体结构母体结构： 雌甾烯醇雌甾烯醇 特特 点点： 苯环苯环(A环环) 雌甾雌甾-1 -1，3 3，5 5（1010）三烯）三烯-3-3-醇醇 OH135106 （ 一）一） 天然雌激素天然雌激素 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 活性：活性： 1（最强）（最强） 1/3 1/10 (356页）OHOHOHOOHOHOH 代表药物代表药物: 雌二醇雌二醇 （17-OH17-OH体活性效用体活性效用 比比17-17-体好。体好。) ) 化化 学学 名名： 雌甾雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）三烯）

2、三烯-3-3，17-17-二醇二醇 作用特点作用特点： 生物活性生物活性极强极强，治疗剂量，治疗剂量极小极小(10(10-8-8 1010-10-10mol/Lmol/L显生理作用显生理作用) )。 不宜口服不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短作用时间短（ 17-OH17-OH氧化代谢）氧化代谢） 。 OHO HH(二）二） 合成雌激素合成雌激素 雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久

3、、作用专一的药物。 结构改造目的结构改造目的：寻找寻找口服口服、长效、副作用少长效、副作用少的的雌激素。雌激素。 发现具有发现具有其它作用其它作用的新药。的新药。 1. 半合成品半合成品（1）口服强效类）口服强效类（ 1717乙炔）乙炔） 乙乙炔炔 雌醇雌醇 367页OHO HC HOHCHO 1717-OH 17-OH 17叔羟，叔羟，其氧化、硫酸酯化其氧化、硫酸酯化代谢代谢（失活）失活）受阻。受阻。 （357页） 化学名化学名 ： 17-17-乙炔基乙炔基- -雌甾雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）三烯）三烯-3-3，17-17-二醇二醇 （又名：（又名：乙炔乙炔雌二醇雌二醇）作用特

4、点作用特点： 强效强效（是（是雌二醇雌二醇的的15-2015-20倍！）倍！）、长效长效（可维持一月以上）（可维持一月以上）。 可口服可口服(17- (17- 羟基代谢受阻。羟基代谢受阻。356356页）。页）。结构改造：结构改造： 3 3位位- -醚化醚化 长效长效 例如：例如： 乙炔雌二醇乙炔雌二醇-3-3-环戊醚环戊醚（炔雌醚）（炔雌醚） （CHCH3 3） 长效雌激素的特殊结构长效雌激素的特殊结构 （其余基团无延效作用）（其余基团无延效作用）OHCHO （效）效） （2 2）长效类）长效类 3 3位位- -醚化醚化( (炔雌醚炔雌醚) 3 3位位- -酯化酯化 、1717位位- -酯化

5、酯化 例如：例如： 苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇 环戊丙酸雌二醇环戊丙酸雌二醇 OHOOOOHO当其肌注给药时，其作用可当其肌注给药时，其作用可持续持续4周周之久。之久。最早使用的雌激素前体最早使用的雌激素前体 半合成甾体雌激素的结构半合成甾体雌激素的结构通式通式： 强效 (R）可口服的雌激素类药物 长效（R1、R2）的雌激素类药物 OHCH3 R2RR1O0.8551.450.388参见：参见：356页页 （ 三）、构效关系三）、构效关系1、 雌激素的雌激素的结构专属性不高结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激

6、素受体结合的物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构立体结构要求：要求： 分子的两个能与受体形成氢键的基团分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间，其间相距相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了光结晶学证明了这个距离。（这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅页：顺式己烯雌酚仅0.72 约为约为14.5/2）2、 甾体雌激素甾体雌激素基本结构基本结构是：是：雌甾雌甾核核（C10无角甲基）、 A环为环为苯环苯环、 C3、 C17含含氧功能基氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。3、 17-羟基羟基-构型（构型（比

7、比-构型）的构型）的活性高。活性高。 17位引入位引入乙炔基乙炔基或或甲基甲基，增效增效且可且可口服口服。 （仲羟变叔羟，（仲羟变叔羟， 代谢受阻）。代谢受阻）。4、 酯类、醚类酯类、醚类有有延效延效作用。作用。 （口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物） 二、非甾类雌激素二、非甾类雌激素1、反式反式二苯乙烯类雌激素二苯乙烯类雌激素 与其它甾体激素不同，与其它甾体激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需甾核对于雌激素活性不是必需的，加的，加之从天然植物资源中未发现有之从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，合成又非环芳香化的甾体来源，合成又非常复杂，

8、因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。 在新药开发过程中经筛选，至少发现有在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、类以上、1000种种非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚，非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚， 活性较强活性较强。代表药物代表药物： 己烯雌酚己烯雌酚 反式有效（反式有效（1.45nm1.45nm） 顺式无效（顺式无效（0.72nm0.72nm）CH3C H3OHO H 2、雌激素拮抗剂、雌激素拮抗剂 主要类型主要类型：三苯乙烯类三苯乙烯类 作作 用用：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性

9、。：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性。 用用 途：途：用于治疗不育症和乳腺癌。用于治疗不育症和乳腺癌。 代表药物：代表药物：他莫昔芬他莫昔芬（361页）页）C H3ONC H3C H3结构特点结构特点：具有二苯乙烯的基本结构：具有二苯乙烯的基本结构 该结构的该结构的C2位引入了位引入了大体积的苯环大体积的苯环， 产生立体障碍。产生立体障碍。作用机制作用机制：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与 受体的结合，从而表现抗雌激素活性。受体的结合，从而表现抗雌激素活性。类似己烯雌酚的反式结构类似己烯雌酚的反式结构 雄雄 激激 素素 、蛋白同化激素、蛋白同化激素一、雄一

10、、雄 激激 素素用用 途途 ： 用于内源性激素分泌不足的补充疗法。用于内源性激素分泌不足的补充疗法。结构类型结构类型： 雄甾烷类雄甾烷类 母体结构母体结构： 17-羟基羟基- -雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮 OO H （一）（一） 天然雄激素天然雄激素1. 1931年，科学家年，科学家Butenandt 从从15吨男性尿中分离出吨男性尿中分离出15毫克毫克 雄素酮，雄素酮， (但其效力太弱，无实用价值。但其效力太弱，无实用价值。) 1935年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素内源性激素： 睾丸素睾丸素 （睾（睾 酮）酮） OHOOO H

11、H酯化酯化长效长效甲基化甲基化口服口服 特特 点点：天然中活性最强，但：天然中活性最强，但短效、口服短效、口服（几乎不吸收）（几乎不吸收）无效无效。 为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物，为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物， 对睾丸素进行了一系列的改造。对睾丸素进行了一系列的改造。 （二）（二） 合成雄激素、同化激素合成雄激素、同化激素 1、合成雄激素、合成雄激素 （1）、）、 17 -OH -OH 酯化酯化：脂溶性增强，使代谢缓慢而脂溶性增强，使代谢缓慢而延效延效。 OOOC H3代表药：代表药： 丙丙 酸酸 睾睾 酮酮前药前药 丙丙 酸酸 睾睾 酮酮 注射一次延效注射一次

12、延效2 24 4天天 环戊丙酸睾酮环戊丙酸睾酮 注射一次维持一个月以上注射一次维持一个月以上 （ 366366页）页） （2）17位引入甲基位引入甲基，增加位阻，使，增加位阻，使17仲醇羟基变为叔仲醇羟基变为叔 羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可口服口服。 例例 1： 甲睾酮甲睾酮（甲基睾丸素）（甲基睾丸素） 17-甲基甲基-17- -羟基羟基- -雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮 OOHC H3 17-引入乙炔基引入乙炔基，呈现出，呈现出孕激素活性孕激素活性，而雄激素活性显著减弱。，而雄激素活性显著减弱。 例例2：乙炔睾丸素：乙炔睾丸素（妊娠

13、素）（妊娠素） 发现：发现：1.19去甲去甲-雄甾类孕激素、雄甾类孕激素、 2.蛋白同化激素。蛋白同化激素。 （3） A环部分环部分改变，得到了一类较好的改变，得到了一类较好的蛋白同化激素蛋白同化激素（364365页）页）。 2位取代，位取代，19-去甲等去甲等，尤其是将，尤其是将A环并一五员环，环并一五员环，均明显均明显降低了降低了雄激素雄激素的作用而的作用而增加了蛋白同化作用增加了蛋白同化作用， （365页）OOHCH雄雄H活性活性孕激素活性孕激素活性了 A环改变环改变蛋白同化活性蛋白同化活性并环或引入取代基并环或引入取代基16 雄激素构效关系雄激素构效关系1. A环变动环变动 蛋白同化活

14、性增强、雄性活性降低蛋白同化活性增强、雄性活性降低 蛋白同化激素蛋白同化激素的发现的发现2. 17 -OH成酯，成酯，代谢延缓，缓释代谢延缓，缓释 长效药物长效药物的发现的发现3. 17 -烃基取代烃基取代： （1） 17-甲基甲基 不易在肝脏内被破坏、口服吸收快不易在肝脏内被破坏、口服吸收快 口服药物口服药物的发现的发现 （2） 17-乙炔基，乙炔基， 19-去甲去甲 具孕激素活性具孕激素活性 ; 降低雄性活性降低雄性活性 19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素 孕孕 激激 素素一、一、天然孕激素天然孕激素 代表药物：代表药物： 黄体酮黄体酮 结构类型结构类型: 孕甾烷类孕甾烷类 化化 学学

15、 名：名： 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,-3,20-20-二二酮酮 （与雄甾激素相比仅（与雄甾激素相比仅1717位取代基不同）位取代基不同） 作用特点作用特点: : 活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。368368页页 （只能制成油剂供注射使用）（只能制成油剂供注射使用）OC H3OOH睾丸素睾丸素孕、雄激素孕、雄激素 相同部分相同部分雄甾-4烯-3-酮 二、二、 合成孕激素合成孕激素（一）（一） 19-去甲睾酮类去甲睾酮类孕激素孕激素（ 17-孕酮类）孕酮类） 经典孕甾是经典孕甾是17 -位侧链，而这类孕甾为位侧链，而这类孕甾为17 -侧链。侧链。

16、代表药物代表药物： 炔诺酮炔诺酮（367367页）页）化学名化学名：17-羟基羟基- -19-去甲去甲- 17 -孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮 OOHCH（二）（二） 孕酮类孕激素孕酮类孕激素 1. 长效类长效类 17-17-酯类酯类（低口服活性）（低口服活性）代表药代表药：己酸孕酮：己酸孕酮（17-17-己酰氧基己酰氧基- -黄体酮）黄体酮） 367367页页 注射一次注射一次/ /月月（口服活性低口服活性低：妊娠素的：妊娠素的1/21/2，炔诺酮的，炔诺酮的1/1001/100） 2.2. 强效口服类强效口服类17-17-酯类酯类 及及 B B环的取代环的取代 在在B B环的环

17、的66- -引入引入双键双键、卤素卤素或或甲基甲基，都使口服作用，都使口服作用 增强数十倍增强数十倍（368368 369369页）页）。 药药 物物 活活 性性 乙酸孕酮（乙酸孕酮（ 1717-乙酸孕酮）乙酸孕酮） 1/1001/100炔诺酮炔诺酮 6-6-甲基甲基- -乙酸孕酮（醋酸乙酸孕酮（醋酸甲甲羟孕酮）羟孕酮） 2020倍倍炔诺酮炔诺酮 6-6-氯氯-6-6-烯烯乙酸孕酮（醋酸乙酸孕酮（醋酸氯地氯地孕酮）孕酮） 5050倍倍炔诺酮炔诺酮 例如：例如： 醋酸醋酸甲地孕酮甲地孕酮、 、 药物特点：药物特点： 口服为黄体酮的口服为黄体酮的75倍倍，注射为其注射为其50倍倍！OC H3OOC

18、 H3OC H3强效强效、长效长效 （三）（三）. . 构效关系：构效关系： 1、孕激素、孕激素结构专属性高结构专属性高，稍加改变作用即发生显著变化。，稍加改变作用即发生显著变化。 例如：例如： 17-羟基黄体酮羟基黄体酮 无效无效 17-成酯成酯 长效、具口服活性长效、具口服活性 2、B环改动环改动（6位引入双键、氯或甲基）位引入双键、氯或甲基），能显著，能显著增效增效，有，有口服口服特性。特性。 例如：例如： 6-烯（烯（6 -甲基）甲基） 强效强效 6-烯烯-6-Cl 超强效超强效 3. 17- 引入引入酯基酯基，可，可延效延效。 乙酸乙酸 17-羟基黄体酮羟基黄体酮 + 己酸己酸 长效

19、孕激素长效孕激素 环戊丙酸环戊丙酸（口服无效）（口服无效） 三、三、 孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物，与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物， 也称也称抗孕激素抗孕激素。（是终止早孕的重要药物。）（是终止早孕的重要药物。） 代表药物代表药物： 米非司酮米非司酮 （372页）。页）。 结构类型结构类型： 19- -去甲去甲- 17 -孕甾孕甾 （与（与炔诺酮炔诺酮相同）相同） （ 以以炔诺酮炔诺酮为先导化合物，经结构修饰获得的抗作用药。）为先导化合物，经结构修饰获得的抗作用药。） 拮抗基团拮抗基团：11 -对二甲氨苯基对二甲氨苯基、 药药 动

20、动 团团：9 9（1010）- -烯烯 （参见：（参见：374374页；对照：页；对照：367367页页炔诺酮的结构炔诺酮的结构）炔诺酮炔诺酮 世界人口增长概况世界人口增长概况年年 代代 世界人口世界人口 中国人口中国人口 1000年年 6000万左右万左右 1600万左右万左右 1807年年 10亿亿 1927年年 20亿亿 1974年年 40亿亿 9亿亿 1987年年 50亿亿 12亿亿 1999年年 60亿亿 2000.7 12.78亿亿 四、避孕药四、避孕药 本世纪本世纪50年代末，出现了口服甾类避孕药，它的创制是人类年代末，出现了口服甾类避孕药，它的创制是人类控制生育的重大突破控制生

21、育的重大突破。 服甾类避孕药优于其它避孕方法，成功率约为服甾类避孕药优于其它避孕方法，成功率约为99.6%， 副作用低，安全性高。副作用低，安全性高。（一）短效口服避孕药（一）短效口服避孕药 药品名药品名 孕激素（孕激素（mg） 雌激素（雌激素（mg） 复方炔诺酮片（避孕片复方炔诺酮片（避孕片1号）号） 炔诺酮炔诺酮0.625 炔雌醇炔雌醇0.0335 复方甲地孕酮片（避孕片复方甲地孕酮片（避孕片2号）号）甲地孕酮甲地孕酮1.0 炔雌醇炔雌醇0.0335 复方炔诺孕酮片（复甲一号）复方炔诺孕酮片（复甲一号） 炔诺孕酮炔诺孕酮0.3 炔雌醇炔雌醇0.03（二）、长效避孕药（二）、长效避孕药 药品

22、名药品名 孕激素（孕激素（mg） 雌激素（雌激素（mg） 复方甲地氯孕酮片复方甲地氯孕酮片 氯地孕酮氯地孕酮0.625 炔雌醚炔雌醚3 复方炔诺孕酮片（复甲二号）复方炔诺孕酮片（复甲二号）炔诺孕酮炔诺孕酮12 炔雌醚炔雌醚3 己酸孕酮（避孕一号）己酸孕酮（避孕一号） 己酸孕酮己酸孕酮250 戊酸雌二醇戊酸雌二醇5 长效避孕药中的长效避孕药中的前药前药比较多。比较多。 26 肾上腺皮质激素（皮质激素）肾上腺皮质激素（皮质激素） 一一. 概述概述 1. 来源：来源： 髓质分泌：儿茶酚胺，髓质分泌：儿茶酚胺， 肾上腺肾上腺 皮质皮质合成：合成：肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 2. 分类（按生理作用特点

23、分类）分类（按生理作用特点分类） 盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电 解质平衡。解质平衡。 本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为 利尿剂。利尿剂。 糖皮质激素糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等 有密切关系，有密切关系， 是一类重要药物是一类重要药物，它们或多或少还保留有影，它们或多或少还保留有影 响响 水、盐代谢作用，使钠离子从体内排出困水、盐代谢作用，使钠离子从体内排出困 难难 发生水肿，此为其副反应。发生水肿，此为其副反应。 3. 糖皮质激素临床用途糖皮质激

24、素临床用途 具有具有极广泛极广泛的、的、效果非常明显的临床用途：效果非常明显的临床用途： 替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症。替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症。 严重急性感染、非典严重急性感染、非典 休克休克 自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 防止炎症及瘢痕防止炎症及瘢痕 血液病或某些皮肤病血液病或某些皮肤病 重点内容重点内容： 糖皮质激素糖皮质激素 二二 . 糖皮质激素糖皮质激素 从肾上腺提出物中，分离得到从肾上腺提出物中，分离得到47个化合物。其中具有高活个化合物。其中具有高活性的代表化合物有：性的代表化合物有： 氢化可的松氢化可的松 皮质酮皮质酮

25、 OOHOHOOHOOHOOHOCH3O黄体酮黄体酮糖羟基糖羟基三羟基黄体酮二羟基黄体酮基本母核： 孕甾烷孕甾烷（结构类型）（结构类型）母体结构： 孕甾烯孕甾烯-二酮二酮-醇醇CH3OOHO羟基羟基黄体酮黄体酮21（一）天然糖皮质激素（一）天然糖皮质激素 天然糖皮质激素中抗炎活性最强的是天然糖皮质激素中抗炎活性最强的是氢化可的松。氢化可的松。代表药物代表药物 ： 氢化可的松氢化可的松化化 学学 名：名：11，17 ，21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮OOHOHOOH结构特征结构特征： 三羟基三羟基黄体酮黄体酮作用作用 特点特点：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮质抗

26、炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮质 激激 素中药理作用最强的活性成分。素中药理作用最强的活性成分。不良反应不良反应：长期使用易产生不良反应，如：长期使用易产生不良反应，如： 水盐代谢紊乱（主要）、水盐代谢紊乱（主要）、 诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散（抗炎诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散（抗炎 不抗菌，降低机体防御功能的原因）、不抗菌，降低机体防御功能的原因）、 诱发诱发 精神症状等（故临床使用时普遍比较谨慎）精神症状等（故临床使用时普遍比较谨慎）结构改造目的结构改造目的：主要集中在如何将：主要集中在如何将糖糖、盐两种活性分开盐两种活性分开， 以减少副作用。以减少副作用。（二）

27、合成糖皮质激素二）合成糖皮质激素 （ 氢化可的松的结构修饰和构效关系氢化可的松的结构修饰和构效关系） 1 、 C-21-羟基成酯羟基成酯前药前药 只有只有 C-21为羟基能为羟基能酯酯化。化。 （可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。）（可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。） 代表药：代表药： 醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 （379页页 ）特点：特点： 它的它的作用时间延长作用时间延长、稳定性增加。稳定性增加。 为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点，为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点， 利用利用C-21羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐，羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或

28、磷酸脂钠盐， 便于制成水溶液便于制成水溶液供注射供注射用。用。 2. C-1位的修饰位的修饰（1）1，2位脱氢（位脱氢（A环引入双键环引入双键）抗炎活性增大抗炎活性增大4倍，倍， 钠储留作用钠储留作用不增加不增加。 （A环构型从半椅式变成环构型从半椅式变成 船式，使船式，使A环变形，加强了与受体的亲和力）环变形，加强了与受体的亲和力）。 A环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素 分子中分子中A环均带双键（环均带双键（379页）。页）。 例如：例如： 醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松、 OOHOHOOH增效部位增效部位 3、C-9位的修饰

29、位的修饰 引入引入9-氟原子氟原子，抗炎作用抗炎作用明显增强，但明显增强，但盐代谢作用增加更大盐代谢作用增加更大。 （抗炎作用增加（抗炎作用增加11倍，钠储留增加倍，钠储留增加300800倍）倍） (故故9-氟代氢化可的松只可氟代氢化可的松只可外用外用。) OOHO HOO HF 4、C-6位的修饰位的修饰 在在C-6位引入位引入F原子可阻滞原子可阻滞C-6氧化失活氧化失活.且活性显著增强。且活性显著增强。如：如： 6 -氟代氢可的抗炎活性比氢可增大氟代氢可的抗炎活性比氢可增大10倍倍 6 -氟代氢泼的抗炎活性比氢泼增大氟代氢泼的抗炎活性比氢泼增大20倍倍 醋酸氟轻松（醋酸氟轻松（9-氟氟-6 -氟氟-衍生物）衍生物） 抗炎及钠储留活性均大副增加，而后者增加更多，因而只能抗炎及钠储留活性均大副增加，而后者增加更多，因而只能外用（皮肤抗过敏药）。外用（皮肤抗过敏药）。 重要意义：重要意义：