angel药物代力动学

1、1回 顾n药物作用及药物效应药物作用及药物效应n药物作用方式（局部、全身）药物作用方式（局部、全身）n药物的治疗作用（对因、对症）药物的治疗作用（对因、对症）n药物的不良反应（副作用、毒性、变态、药物的不良反应（副作用、毒性、变态、继发、后遗、停药）继发、后遗、停药）n受体的基本理论受体的基本理论n受体激动剂与拮抗剂受体激动剂与拮抗剂2诊断作用31、作用选择性低的药物，在治疗量、作用选择性低的药物，在治疗量时往往呈现：时往往呈现：a、毒性较大b、不良作用较多c、过敏反应较剧d、容易成瘾e、以上都不对42、肌注阿托品治疗肠绞痛时，引起、肌注阿托品治疗肠绞痛时，引起口干属于：口干属于：a、治疗作用

2、b、后遗效应c、变态反应d、毒性反应e、副作用53、药物与特异性受体结合后，可能、药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能阻断受体，这取激动受体，也可能阻断受体，这取决于：决于：a、药物的作用强度b、药物的剂量大小c、药物的脂/水分配系数d、药物是否具有亲和力e、药物是否具有内在活性64、完全激动药的概念是药物：、完全激动药的概念是药物：a、与受体有较强的亲和力和较强的内在活性b、与受体有较强亲和力，无内在活性c、与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性d、与受体有较弱的亲和力，无内在活性e、以上都不对789DefinitionDefinition药物体内处置药物体内处置(Dispositio

3、n) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion)10药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。生物效应排泄中央室 （血液） 游离型 蛋白结合型重吸收代谢 （灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布外周室（组织）组织储存体外作用部位代谢产物吸收11第 一 节药物分子的跨膜转运第三章12一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散膜动转运131简单扩散简单扩散 (Simple diffu

4、sion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： l顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比l无饱和性l无竞争性抑制效应l转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关14药物解离度对简单扩散影响大：多数药物在体液中可部分解离：n解离型药物：极性大、脂溶性小、难以扩散n非解离型药物：极性小、脂溶性大、易跨膜扩散非离解型药物的多少取决于药物的非离解型药物的多少取决于药物的pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解离离型型即即pH-pKa1

5、0分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH离17n根据环境的pH和药物的pKa之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值，从而了解药物的扩散状态18例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型分子型 离子型离子型 药药物总量物总量 （分子型分子型+离子型）离子型）19弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。20某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并

6、从尿内排出？问问 题题21n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道膜孔道48（=10 10m ），），仅水、仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量分子量100者即不能通过者即不能通过2. 滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程压侧的扩散过程223主动转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运，如，如 5-氟脲嘧啶、甲基多

7、巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点： 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性） 饱和性饱和性 竞争性竞争性234易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体需特异性载体如：如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能通透酶通透酶245膜动转运膜动转运 (cytosis)利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散膜动转运膜动转运26区别区别

8、浓度差浓度差 能量能量 载体载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性简单扩散易化扩散主动转运顺不需要不需要无无顺不需要需要有有逆需要需要有有27 第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第三章281吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富主要在小肠l pH范围大，转运方式多， 药物均易吸收29经消化道给药吸收途径示意图经消化道给药吸收途径示意图口腔粘膜胃粘膜门静脉肠粘膜直肠粘膜胆管肝肠循环门静脉肝血液循环30代谢代谢代

9、谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)31(2) 静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3) 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)其他吸收途径其他吸收途径3233(4) 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，

10、吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。34影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素n药物理化性质:水溶性,脂溶性,pHn首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林n吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等n药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂352. 分布分布 (Distribution)药物从血液循环到达作用、药物从血液循环到达作用、

11、储存、代谢、排泄等部位储存、代谢、排泄等部位36结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式药物游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。DP DP血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)（药物之间相互作用）37组织通透性(生理屏障)n血脑屏障(blood-brainbarrier):血浆与脑脊液间的屏障n胎盘屏障(placentalbarrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障n血眼屏障(blood-eyebarrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障38血脑屏障血脑屏障 (Blood-

12、brain barrier, BBB)n在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。n 大分子、脂溶度低、DP不能通过n 也有载体转运n 可变：炎症时，通透性39药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进入BBB，达到靶部位？40思路n由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过BBB，纳米级药物。n对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部eg:包衣41代谢生物转化药理活性改变灭活活化活性转化为无活性无活性转化为活性3. 代谢（代谢（

13、Metabolism）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾药物转化的最终目的是促使药物排出体外。药物转化的最终目的是促使药物排出体外。华法林贝诺酯42 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物步骤：步骤：分两步反应分两步反应43代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄44l 混合功能氧化酶系

14、 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)药物代谢主要酶系45l 药酶诱导药酶诱导 (Induction)：使肝药酶合成加速使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平活性增强。如：苯巴比妥、利福平药物对酶系活性的影响药物对酶系活性的影响46l 药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、异烟肼等氯霉素、异烟肼等血浆浓度服药日期苯妥英氯霉素47 4. 排泄排泄 (Excretion)： 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。 肾脏（主要）肾脏（主要） 胆汁（肝肠循环）

15、胆汁（肝肠循环） 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径48因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。注意：注意：49练习：以下情况分别属于哪一个过程n抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。n阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。n连续使用苯巴比妥，产生耐药性。n丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加50第 三 节药物代谢动力学基本概念第三章51(一)血药浓度-时间曲线0 0101020203030404050506060707080809

16、0901001001234567891011最低中毒浓峰浓度达峰时间持续期残留期潜伏期最低有效浓度安全范围时间血药浓度(mg/L)非血管途径给药药非血管途径给药药- -时曲线图时曲线图吸收分布过程代谢排泄过程52(二)给药途径与药-时曲线53(三)生物利用度（fraction of bioavailability, F）n指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。n评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。n用药物的药时曲线下面积表示（AUC）反映药物体内的总量。hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCma

17、x） 一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve55三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛56l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注l l 绝对生

18、物利用度绝对生物利用度：评价生物利用度评价生物利用度5758小结小结药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体内屏障）内屏障）药物代谢的分类、步骤药物代谢的分类、步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药物的排泄药时曲线、给药途径、生物利用度药时曲线、给药途径、生物利用度591、药物主动转运的特点是：、药物主动转运的特点是：a、由载体进行，消耗能量b、由载体进行，不消耗能量c、不消耗能量，无竞争性抑制d、消耗能量，无选择性e、无选择性，有竞争性抑制602、阿司匹林的、阿司匹林的pka是是3.5，它在，它在pH为为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约：肠液中，按解离情况