溶出度一致性制剂2016

1、服务社会 营造健康服务社会 营造健康21234基本概念及溶基本概念及溶出参数选择出参数选择溶出溶出曲线及曲线及f2f2因子因子验证及标准制定验证及标准制定 新医药政策新医药政策 服务社会 营造健康31.1基本概念基本概念概念平衡解度平衡解度检测方法检测方法溶出介质溶出介质溶出度（溶出度（Dissolution rate） 也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且

2、还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。同时，在评估不同来而不失严谨的实验室检测方法。同时，在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。服务社会 营造健康4消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解 溶 液溶出进入血液循环服务社会 营造健康51.2溶出溶出参数选择参数选择参数药物pKa值、放宽参数900ml人体消化道内体液总体积UV or HPLC桨法/50转、转篮法/100转1.原料药影响原料药影响5.检测方法检测方法2.溶出溶出方法方法3.溶出体积溶出体

3、积4.转速选择转速选择1）对于原料药和辅料相关性质的研究对于原料药和辅料相关性质的研究参数原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）2原料药在各pH值溶出介质中的溶解度1345pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式粒径分布及比表面积对溶出度的影响 （应注意的是“粒径并非越小越好”！）多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性平衡溶解度平衡溶解度参数原料原料 pHpH 1 18 8，3737恒温过夜，使溶液达到过恒温过夜，使溶液达到过饱和状态饱和状态；HPLCHPLC含量方法检测，对照品采用含量方法检测，对照品采用合适溶剂合适溶剂使之溶使之溶解解完全，性质稳定。完全，性质稳定。当出现主成分在某当

4、出现主成分在某pHpH值介质中极不稳定、溶解后值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度可不测定，其溶出曲线亦可免做。可不测定，其溶出曲线亦可免做。pHpH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合应重合；如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则可预测揭示多条溶出曲线必会有所可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异，差异，最低的最低的那条那条曲线一定曲线一定是溶解度最低的是溶解度最低的pHpH值值介质。介质。漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于

5、其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件。最佳漏槽条件漏槽条件参数 在该介质中最终溶出量应达85%以上，且最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控）。根据体内吸收部位的pH值环境药物溶解度对pH值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的pH值溶出介质选择溶出介质选择参数2）溶出方法的选择溶出方法的选择参数各国药典中均有收载这各国药典中均有收载这2 种装置，其原理是基于搅拌或旋

6、转强制介种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使得药物在介质中溶出。质产生对流，使得药物在介质中溶出。药典收录的测定方法中 国转篮法、桨法、小杯法（100250ml）美 国转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法英 国欧 洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法日 本转篮法、桨法、流池法转篮法转篮法参数 优点优点 应用广泛 装置简单、成熟 缺点缺点 制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难桨法桨法参数 优点优点 应用广泛，适用性强 易于自动化易于自动化 缺点缺点 制剂在杯中的位置对测定有影响 流体动力学复杂，制剂在

7、杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出 桨底易形成“锥形堆积” 漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离3）溶出体积选择溶出体积选择参数900ml or 1000ml01 溶出杯大小为1000ml,，加900ml溶出介质，与人体消化道内体液总体积较为接近。1000ml为方便计算。500ml02 可能考虑小规格制剂或方便计算，加入介质体积往往决定制剂溶出样品的供试浓度。4）溶出转速选择溶出转速选择参数TEXTTEXTTEXT区区分力分力蠕蠕动强度动强度对于片剂，建议采用桨板法/50转；对于胶囊剂、建议采用转篮法/100转（如

8、采用桨板法、建议采用沉降蓝），系因人们通常认为这两者的机械强度相当，并与中老年人体内蠕动强并与中老年人体内蠕动强度基本一致。度基本一致。除非特指或特殊制剂，不建议采用更慢转速。不能随意采用高于50转速，因为这将极大地弱化对不同制剂极大地弱化对不同制剂/处方处方溶出行为的区分力溶出行为的区分力。机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！准则 在介质中结束时间点溶出量仍达不到普通制剂90%、缓控释制剂85%时，则可酌情放宽溶出度试验参数。限度 首先采用添加表面活

9、性剂方式，添加浓度以0.01为起点、不建议采用3.0%以上浓度。如仍未果，则适当增加转速。注意事项 不允许添加有机溶剂、因为这将严重背离体内外相关性原则，同时大大降低区分效应。试验参数的放宽5）溶出检测方法的确定（溶出检测方法的确定（HPLC）参数准确性好 由于国产辅料在紫外处有吸收的品种较多，导致紫外法测定时、经常会出现溶出度均值高出含量10%50%的情况。同时，由于原研参比制剂辅料一般无法获得，故辅料对测定结果的干扰更将无法评价，但绝大部分辅料皆属惰性、在反相色谱柱上不会出峰，即便出峰保留时间也较短，故皆不会干扰主成分测定。线性范围广线性范围宽，样品均可直接进样测定，且随着自动进样设备的普

10、及，省略掉紫外测定吸收度值需在0.200.80、样品必须经稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。2溶出曲线溶出曲线比较溶出溶出曲线曲线：溶溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的出量组成的集合，能反映该制剂在某个时段内的溶出规律。集合，能反映该制剂在某个时段内的溶出规律。2溶出曲线溶出曲线比较测定目的测定目的有参比制有参比制剂？剂？参考参比参考参比制剂制剂测定固有溶出速率、测定固有溶出速率、渗透性，设计预期渗透性，设计预期的溶出曲线的溶出曲线确定方法与条件确定方法与条件确定取样点数，时确定取样点数，时间与溶出限度间与溶出限度比较

11、溶出比较溶出曲线曲线体内外相体内外相关性关性 确定溶出度的目的确定溶出度的目的仿制：与被仿制药一致创制：明确期望的溶出速率急救、抗生素：快速溶出降血压、降糖：中低速慢病：慢速，恒速 确定溶出条件确定溶出条件仿制：与被仿制药标准一致创制：研究选择方法：溶出条件、介质、含量测定方法 结果分析结果分析仿制：溶出曲线比较创制：确定取样点数，取样时间与溶出限度，进行体内外相关研究2.1溶出曲线相似性比较溶出曲线相似性比较比较必要性必要性参比制剂参比制剂溶出点选择溶出点选择 日本、世界卫生组织、美国与欧盟仿制药申报要求至少四条溶出曲线与原研制剂一致。我国关于CTD资料申报资料提交要求征求意见的通知 中明确

12、规定“需进行需进行多溶出介质中的比对多溶出介质中的比对研究研究”。 由于我国绝大多数药物皆为仿制药，故在进行其内在质量评价时，一定要明确是与原研制一定要明确是与原研制剂相比较，且溶出曲线剂相比较，且溶出曲线的比对应是以原研制剂的比对应是以原研制剂为为“蓝本蓝本”进行进行的。所的。所以，试验以，试验前一定要获得前一定要获得原研制剂，以其作为参原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。比制剂进行测定。 溶出曲线取样点取样时间点除 0 时外，至少有 3 个 。每个处方样品至少采用 12 个剂量单位计算时药物溶出达到 85%以上的时间点只能选取一个 从第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系数应

13、小于变异系数应小于10%第一点应小于第一点应小于20 %。2.2相似性比较方法的界定相似性比较方法的界定比较 无需采用f1和f2因子比较。仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率的差在15%范围内。采用f1和f2因子比较法。 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点； 对应于参比制剂平均溶出率分别为60和85两个时间点，两者平均溶出量差均在15%范围内。2.3溶出曲线及溶出曲线及F2因子因子比较 Rt Rt为参比样品（或变更前样品）在为参比样品（或变更前样品）在t t时刻的溶出度值，时刻的溶出度值，TtTt为试验批为试验批次（

14、变更后样品）在次（变更后样品）在t t时刻的溶出度值时刻的溶出度值。差异因子（差异因子（f1）相似因子（相似因子（f2）判定标准判定标准比较 f1因子应介于015；f2因子应至少大于50。 若若直观估计，各时间点差异在直观估计，各时间点差异在10%或或5%以内，则可基以内，则可基本断定本断定2因子大于因子大于50。3溶出验证溶出验证验证确定溶出条件确定溶出条件不同介质溶液稳定性不同介质溶液稳定性滤膜吸附验证滤膜吸附验证溶出转速的选择溶出转速的选择多介质工作曲线的多介质工作曲线的测定测定多介质回收率多介质回收率3.1滤膜吸附验证滤膜吸附验证验证 对滤膜进行预处理：可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大

15、初滤液体积等。 直接采用离心方式。处理方式产生原因 滤膜与药物间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。原料药经微粉化处理后粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显。验证方法 选用不同材料的滤膜；舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化；不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定，常以此结果为100%溶出。3.2溶出检测方法验证溶出检测方法验证验证125346进样精密度进样精密度色谱条件的确定考察溶出介质、空白辅料对溶出度测定是否有干扰专属性专属性目标 介质下，数据共用方法学验证的线性数据线性和范围溶液稳定性回收率回收率3.3溶出行为研究

16、溶出行为研究验证溶出行为学研究溶出行为学研究 1.溶出均一性：取某一批号的样品6片，比较各片在同一取样点的累积溶出度的差异。 2.溶出曲线比较：比较同规格自制片与参比片在不同介质中的溶出情况比较。 3.自制制剂溶出曲线比较：比较同规格不同批号样品的溶出情况差异。关于溶出介质选择的思考？关于溶出介质选择的思考？疑问思考一在某些特殊情况下，溶出介质可以含有限度低于5%的有机相，请问优先选择什么样的有机相合适？思考二胶囊或者含有明胶包衣的片剂，在体内会产生交联形成交联角质层，使药物不易溶出，请问对溶出介质采取何种措施可消除或降低此影响？42015年第3号通告通告1432BCS药物吸收的限速步骤，可能

17、不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比.高溶解性低渗透性药物制备口服制剂比较困难低溶解性低渗透性药物 溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。低溶解性高渗透性药物在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。高溶解性高渗透性药物该分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也该分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（体外相关性（IVIVC）。）。4.1溶

18、出方法与介质溶出方法与介质通告溶溶出方法出方法 通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。溶出介质溶出介质 尽量不采用水作为溶出介质，因为其因为其pH值和表面张力可能随水的值和表面张力可能随水的来源不来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。另外，由由于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试于表面活性

19、剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。验结果带来的显著影响。使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。不建议在溶出介质中使用有机溶剂。4.22015年第年第3号通告号通告通告一致性 一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准2仿制药的溶出标准的建立13数据依据应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。效期建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准。4.3食药监办药化管函食药监办药化管函 2015663号号通告通过备

20、案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。（溶出、稳定性）参比制剂的比对研究4.4国国发发201544号文件号文件通告溶溶出曲线测定时间点的选择出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。 溶出曲线考察截止时间点的选择：连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内；在酸性溶出介质(pH1.03.0)中考察时间不超过2小时，在其他各pH值溶出介质中

21、考察时间不超过6小时。溶出条件的优化溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物量的表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.011.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。溶出方法的验证溶出方法的验证 方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。4.5仿制药质量一致性评价人体生物仿制药质量一致性评价人体生物 等效性研究技术指导原则等效性研究技术指导原则 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程