多发性骨髓瘤诊治

1、多发性骨髓瘤的诊治1、基本概念2、病因及发病机制4、实验室检验及影像检查5、诊断和鉴别诊断6、治疗3、病理生理及临床表现基本概念定义 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞异常增生的恶性疾病。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。流行病学约占全部恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。我国中位发病年龄57岁，发病高峰5060岁，男性多于女性。病因和发病机制MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因素可能与其发病有关电离辐射慢性抗原刺激遗传因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突变病理生理和临床表现单克隆浆细

2、胞恶性增生并广泛浸润，产生一系列相关的临床症状骨痛，腰骶部最多见，其次胸肋部；高钙血症贫血及出血倾向；高粘滞综合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，肾功能不全，管型肾病易致感染，肺炎链球菌性肺炎最常见，其次泌尿系感染和败血症实验室检验及影像检查（一）血常规血常规多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色素性贫血。白细胞、血小板正常或偏低。外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列骨髓象骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占1095%，红系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊断有怀疑时，应当做多部位特别是疼痛部位的骨髓穿刺。实验室检验

3、及影像检查（二）实验室检验及影像检查（三）血浆血浆M M蛋白检测蛋白检测血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”的异常单克隆条带（及M蛋白）。血清免疫固定电泳表现为异常沉淀弧，可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型。比浊法免疫球蛋白定量测定可检测到更低浓度的游离轻链蛋白，比血清蛋白电泳、免疫固定电泳更为灵敏。实验室检验及影像检查（四）尿尿M M蛋白检测蛋白检测24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与尿常规蛋白定性结果不符。 尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可进一步证实M蛋白的存在。实验室检验及影像检查（五）NCCN专家组推荐专家组推荐：初始诊断中的骨髓检查应包括对骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色

4、体核型分析（细胞遗传学）和荧光原位杂交检测（FISH）。MM已确定的特殊的染色体异常包括异位、缺失或扩增。提示不良预后的染色体异常提示不良预后的染色体异常：13号染色体缺失，17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的获取/扩增。实验室检验及影像检查（六）其它实验室检验其它实验室检验肾功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白，白蛋白电解质：血Ca血乳酸脱氢酶：评估肿瘤细胞负荷血沉、C反应蛋白血2-MG ：判断预后和疗效的重要指标实验室检验及影像检查（七）影像学检查影像学检查X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性

5、病变、病理性骨折。实验室检验及影像检查（八） X线射片是最传统的评估骨髓累及范围及程度的方法，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超过30%以上时才能检测到溶骨性改变。 MRI、CT、PET-CT检查较灵敏，特别是当瘤细胞侵犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊断有较高的价值，IMWG将将MRI视为视为MM骨髓侵犯的影像金标准骨髓侵犯的影像金标准。 全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区，灵敏度较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊断项目。诊断和鉴别诊断（一）国际骨髓瘤工作组（国际骨髓瘤工作组（IMWG） 活动型活动型MM（即症状性（即症状性MM）诊断标准（）诊断标准（2014）骨髓内异常浆细胞数10

6、%，或骨髓活检证实为髓内或髓外浆细胞瘤，并且包含下面中的一项或多项骨髓瘤典型表现： 1、存在浆细胞异常增殖导致的终末器官损害：l高钙血症:血Ca2.75mmol/L(11mg/dL);l肾功能不全：CCR40ml/min 或SCr177umol/L（2mg/dL)；l贫血：Hb小于正常下限20g/L以上或者100g/L；l骨质破坏：骨骼检查（X线射片、CT或PET-CT）证明的一处或多处溶骨 性骨质损害。 2、一个或多个下列恶性肿瘤标志物阳性：l骨髓活检证实的骨髓异常浆细胞比例60%；l血浆游离轻链测定证实的单克隆游离轻链/非单克隆游离轻链100（其中单克隆游离轻链必须100mg/L);lMR

7、I明确证实的1处的局灶病变（直径5mm）。诊断和鉴别诊断（二）国际骨髓瘤工作组（国际骨髓瘤工作组（IMWGIMWG） 冒烟型冒烟型MMMM（即无症状性（即无症状性MMMM）诊断标准（）诊断标准（20142014）必须满足以下2条1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间；2、无骨髓瘤典型表现和淀粉样变性MM分期系统分期Durie-Salmon标准以下所有：非期或期符合以下一项或多项：l血红蛋白8.5g/dLl血红蛋白10g/dLl血钙值正常或12mg/dLl血钙值12mg/dLl骨X线检查（正常骨结构）或 仅有孤立性

8、骨型浆细胞瘤l晚期溶骨性病变lM成份产率较高lM成份产率较低 IgG值5g/dL IgG值7g/dL IgA值5g/dL IgA值3g/dL 本周氏蛋白12g/24h 本周氏蛋白4g/24hISS标准血清2微球蛋白3.5mg/L非期或期血清2微球蛋白5.5mg/L血清白蛋白3.5g/dL子分类标准A 肾功能正常(血肌酐水平2.0mg/dL)B 肾功能异常(血肌酐水平2.0mg/dL)诊断和鉴别诊断（三）MM需与下列疾病进行鉴别：1、反应性浆细胞增多症2、巨球蛋白血症3、重链病4、MGUS(意义未明的单克隆免疫球蛋白血症)5、原发性淀粉样变性病6、其他恶性肿瘤引起的骨转移瘤冒烟型多发性骨髓瘤的治

9、疗 冒烟型多发性骨髓瘤患者在未治疗情况下可能呈慢性病持续很多年，并不需要主要治疗，但这些患者转化为症状性骨髓瘤的风险终身存在，应密切随访。 NCCN专家组建议，应以每3-6个月的间隔对冒烟型骨髓瘤患者进行观察，或强烈推荐适合的冒烟型骨髓瘤患者参加临床试验。 随访监测指标：血常规、肾功能、血白蛋白、LDH、血电解质（血Ca）、2微球蛋白、血/尿M蛋白检测；24h尿蛋白定量。 建议每年1次或有临床指征时进行骨检查。症状性多发性骨髓瘤的治疗（一）MM对很多细胞毒性药物敏感，但疗效均是短暂的，目前尚无可以完全治愈MM的方法。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提高缓解率，但易复发。异基因造血干细

10、胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。由于新药的引入（如蛋白酶体抑制剂 硼替佐米，免疫调节剂来那度胺、沙利度胺），目前关于MM的治疗进展很迅速。症状性多发性骨髓瘤的治疗（二）1962 19831986 19961999 2000+高剂量马法兰1984沙利度胺沙利度胺199820022003/42005 MMMM治疗的发展历程治疗的发展历程症状性多发性骨髓瘤的治疗（三）沙利度胺沙利度胺/ /来那度胺来那度胺给药方法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者可以耐受，大部分患

11、者以400-600mg/d维持治疗。作用机制：免疫调节剂，可多靶位攻击浆细胞微环境， 使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路。不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道功能紊乱、皮肤瘙痒。来那度胺作为移植后维持治疗或在含有马法兰方案中使用时具有较高的继发性恶性肿瘤发生率，与地塞米松联用继发性肿瘤发生率低。症状性多发性骨髓瘤的治疗（四）硼替佐米硼替佐米作用机制：为一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制体内蛋白酶体的活性可防止特异蛋白的水解，进而延迟肿瘤细胞在体内的生长。给药方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究发现，含硼替佐米的方案有效性不受不良的细胞遗传学特征、高龄及肾功能情况的影响。 不良反

12、应：周围神经病、血小板减少、疲乏无力、胃肠道功能紊乱、发热、呕吐和贫血。症状性多发性骨髓瘤的治疗（五）NCCN推荐移植候选者的主要治疗方案 硼替佐米+地塞米松（1类推荐） 硼替佐米+阿霉素+地塞米松（1类推荐） 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（1类推荐） 来那度胺+地塞米松（1类推荐） 硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（2A类推荐） 硼替佐米+来那度胺+地塞米松（2A类推荐） 治疗2周期后评估疗效 沙利度胺/来那度胺与地塞米松联用增加深静脉血栓的发生率，建议联用抗凝药 症状性多发性骨髓瘤的治疗（六）NCCN推荐非移植候选者的主要治疗方案 来那度胺+小剂量地塞米松（1类推荐） 马法兰+强的松+硼替佐米

13、（MPB）（1类推荐） 马法兰+强的松+来那度胺(MPL)（1类推荐） 马法兰+强的松+沙利度胺(MPT)（1类推荐） 硼替佐米+地塞米松（2A类推荐） 治疗2周期后评估疗效 维持治疗维持治疗 硼替佐米 来那度胺 沙利度胺症状性多发性骨髓瘤的治疗（七）MM主要治疗后评估IMWG多发性骨髓瘤缓解标准IMWG多发性骨髓瘤缓解标准硼替佐米+地塞米松方案l 3-week cycles l bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 ldexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days

14、 9 to 12 (cycles 1 and 2)J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55 three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 per day on days 1 through 4 Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4,

15、9 to 12, and 17 to 20硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案 three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cycle bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11Lancet. 2010 Dec 18;3

16、76(9758):2075-85来那度胺+地塞米松方案 Three 35-day cycles Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cycles Dexamethasone 40 mg days 14, 912, 1720 inductionBlood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77来那度胺+小剂量地塞米松方案 lenalidomide oral 25 mg/day on days 121 every 28 days. Dexamethasone

17、oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.65岁以上患者采用大剂量地塞米松时生存结果较差，所以一般推荐来那度胺+小剂量地塞米松。NCCN专家组建议不适合移植的患者考虑来那度胺+地塞米松连续治疗，直至疾病进展Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 799马法兰+强的松+硼替佐米（MPB）方案 nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to 4 and on days 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-