心律失常的机制及抗心律失常药理

1、心律失常的机制及抗心律失常药理抗心律失常心律失常是临床上的一种表现,不管心脏有无器质性病变均可发生心律失常.临床上大多数心肌梗死病人会发生室性心律失常,尤其在发病早期常常由于突发性恶性心律失常引起心室颤抖而碎死.因此终止或预防心律失常的发生颇为重要.由于心律失常的病因、种类比拟复杂,加上近年来抗心律失常药开展迅速,品种繁多,作用机制和发生不良反响尚不完全清楚,特别近年来通过多中央临床试验发现某些药物抑制心律失常的效果很强,但死亡率反而增加,因此进一步深入研究药物的作用机制、观察临床效果、不良反响及预后等,为正确合理选用抗心律失常药进行治疗显得十分重要.男1节0律失常的讨类临床上的心律失常分类大

2、多按心率的快、慢将心律失常分为两大类.1 .快速型心律失常房性早搏、房性心动过速、心房颤抖、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及心室颤抖等.2 .缓慢型心律失常窦性心动过缓、传导阻滞等.也有临床学家按心律失常引起循环障碍严重程度及预后,而将心律失常分为致命性、潜在致命性和良性三大类.尚有按心律失常发生机制分为冲动发生异常、冲动传导异常以及冲动发生与冲动传导异常而进行分类,这种方法不完全适合临床的应用.近年来有人提出调节受体学说和离子通道调节分类法,了解心房、心室肌的各种离子通道的空间差异,这对抗心律失常药的选择有重要意义.但目前,仍以心率的快、慢的分类对临床诊断和治疗有实用

3、意义.男2节0律失寓的友笠机制心律失常发生机制早已为人们所认知,其电生理机制有三种：冲动发生异常；冲动传导异常；两者兼有之.1.冲动发生异常分为自律性异常和触发冲动二类.自律性异常又可分为正常自律性改变和异常自律性形成两种.(i)正常自律性改变：窦房结的正常自律性受抑,窦房结的优势起搏点位相4除极过快或过慢,冲动发放节律不当而引起正常自律性改变.窦房结的正常自律性活动是受自主神经的调控,如迷走神经活性增强,可减慢甚至停止窦房结的起搏功能,假设交感神经活性增强,那么提升窦房结的自律性.临床上正常自律性改变所致心律失常有窦性心律失常和逸搏心律.(2)异常自律性形成:心房和心室肌非自律性的快反响细胞

4、和具有自律性浦肯野氏纤维快反响细胞,由于病变可使膜电位降低达一5060mV时,都会出现异常自律性,表现为自律性增高,冲动频率高于窦房结频率.临床上出现房室交接处或心室自主节律,平行收缩,房性或室性快速心律失常.触发冲动：是由一次动作电位后除极所引起的异常冲动形成.是继发于前一次动作电位复极过程中或复极完毕后阈下除极.根据出现的时间而分为：早期后除极(earlyafterdepolarisation,EAD)和延迟后除极(delayedafterdepolarisation,DAD).早期后除极是发生在动作电位第2相或第3相复极期出现的振荡性除极,诱发的动作电位是单个或多个；甚至膜电位不出现明显

5、复极化,停留在平台期水平上,引起持续性触发冲动.它常发生在不同原因所致心肌细胞复极过程显著延长时,如细胞外K十浓度增高,药物诱发扭转型心动过速,高浓度儿茶酚胺的作用以及浦肯野纤维牵拉性损伤等.DAD是发生在动作电位完全复极或接近完全复极时继发的后除极,可触发：次或一系列异常的动作电位.它与洋地黄毒性作用或其他原因导致细胞内Ca增高有关.冲动传导异常可分为单纯性传导障碍和折返冲动两类.(1)单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞和单向传导阻滞等.心脏的正常冲动在传导系统中不同部位向下传导减慢或被阻滞如窦性传出阻滞、房室结阻滞、束支阻滞以及希氏束内或向下阻滞.特殊情况下,可在传导通路上的一局部发生

6、单向传导阻滞而使心脏冲动沿该通路的另一局部缓慢下传,而又逆行重返原处.单向传导阻滞的发生可能与邻近细胞有效不应期长短下一,枣与心肌细胞和解剖结构特别或与心肌受损后的病理性递减传导有关.(2)折返冲动：是指一个冲动经传导通路下传后,又可顺着另一条通路返回原处,如此反复运行,建立起折返环或自主循环运动.形成折返的根本条件：一是解剖结构上或功能上形成电生理性能显著不同的两条传导途径,作为折返回路的顺传支和逆行支；二是冲动传导途径中有单向传导阻滞区；三是逆传的冲动时程必须比原已兴奋的心肌不应期要长,这样逆传的冲动到达该处心肌时,冲动不落在有效不应期内,又可重新兴奋.这样一个冲动就会反复冲动心肌,导致快

7、速型心律失常.如单次折返引起：次早搏,连续折返那么可引起阵发性心动过速、扑动或颤抖.3.冲动发生异常合并冲动传导异常形成平行收缩心律一个异位起搏点,其周围有传入或传出阻滞保护,不受邻近冲动波的影响,始终保持自身的除极规律,不受窦房结的影响而能间断性发出冲动兴奋周围心肌.这样,心脏受二个并存的起搏点的支配,形成平行心律.临床上表现为快、慢不等的各种心律失常.鬃3节抗0律失常药的云类1971年VaughanWilliams根据抗心律失常药作用于跨膜动作电位为根底分为四大类：l类钠通道阻滞剂膜稳定齐心类卜受体阻滞剂.H类延长动作电位时程药和N类钙通道阻滞剂.以后对这一分类法又作了修正和补充,将第1类

8、对钠通道作用强度和对复极期的影响,又分为lA、=kIC三个亚类【16.以下从作用机制.电生理作用和心电图变化列表于表17.1.VaughanWilliams分类法也存在缺乏之处,因每一类药物的作用并不是单一的如第1类中胺碘酮、索他洛尔除阻滞钾通道外,还兼有钠、钙通道和p受体的阻滞.又如临床证实有效的某些药物洋地黄类未列入分类之中.即使存在一些缺点,但此分类法是有一定理论根底和实用性的.适用于临床医生们的应用,至今仍被国际上认可的一种较好的分类法.鬃4节吕类抗0律失常药的药理学椅南本章所介绍4种类型：第1类钠通道阻滞剂；第类p受体阻滞剂；第皿类延长动作电位时程药；第N类钙通道阻滞剂和中草药抗心律

9、失常有效成分,以各类典一、钠通道阻滞剂(一)=A类药物奎尼丁药理作用：奎尼丁(quinidine)主要是抑制细胞膜激活的Na通道使Na内流明显下降,包括快Na内流和背景Na内流.治疗浓度时对心脏的自律性有抑制作用,对浦肯野氏纤维的作用最强,高浓度也抑制窦房结自律性；可降低心房、心室和浦肯野氏纤维的传导性,心电图出现P.R间期延长,QRS波增宽和0T间期延长；对心肌兴奋性也有明显抑制,提升致颤阈值,延长心肌动作电位时程另外,ScilianGambit将抗心律失常药的通道阻滞剂和自主的特征进行分类例表白7-2,但这种分类法已很少被采用.VaughanWilliams分类法也存在缺乏之处,因每一类药

10、物的作用并不是单一一的如第1类中胺碘酮、索他洛尔除阻滞钾通道外,还兼有钠、钙通道和p受体的阻滞.又如临床证实有效的某些药物洋地黄类未列入分类之中.即使存在一些缺点,但此分类法是有一定理论根底和实用性的.适用于临床医生们的应用,至今仍被国际上认可的一种较好的分类法.鬃4节吕类抗心律失常药的药理学椅南本章所介绍4种类型：第1类钠通道阻滞剂；第类p受体阻滞剂；第皿类延长动作电位时程药；第N类钙通道阻滞剂和中草药抗心律失常有效成分,以各类典型药物的药理作用表达如下：一、钠通道阻滞剂一=A类药物奎尼丁药理作用：奎尼丁quinidine主要是抑制细胞膜激活的Na通道使Na内流明显下降,包括快Na内流和背景

11、Na内流.治疗浓度时对心脏的自律性有抑制作用,对浦肯野氏纤维的作用最强,高浓度也抑制窦房结自律性；可降低心房、心室和浦肯野氏纤维的传导性,心电图出现P.R间期延长,QRS波增宽和0T间期延长；对心肌兴奋性也有明显抑制,提升致颤阈值,延长心肌动作电位时程APD和有效不应期ERP,消除折返冲动,使单向传导阻滞为双向阻滞,对房室旁路传导速度亦有减慢作用.奎尼丁除直接作用于细胞膜Na通道外,还具有间接作用,即心内抗胆碱或抗迷走作用,在低血药浓度时以抗胆碱作用为主,降低迷走神经张力,而使心率增快和对抗其抑制房室传导的作用.奎尼丁还有阻滞血管口肾上腺素受体和直接舒血管作用,致使外周血管阻力降低,血压下降.

12、对心房.心室肌亦有负性肌力作用,心搏出量减少,对心功能正常患者影响不大,而对心功能不全患者,有出现心力衰竭的危险.二=B类药物利多卡因药理作用：利多卡因lidocain具有1日类的电生理作用见表171.抑制浦肯野氏纤维细胞的Na内流,促K十外流,对其他部位的心肌作用较弱.治疗浓度能降低心室肌和浦肯野氏纤维的自律性,对心房肌和房室结细胞的作用不明显.降低4相除极速率,提升阀电位及致颤阀值.可缩短浦肯野氏纤维及心室肌的APD和ERP,以APD的缩短更为明显,因而相对地延长ERR利多卡因对希一浦系统的传导速度无明显影响,当缺血状态下,细胞外K浓度升高,pH下降,可明显减慢传导,有利于预防急性心肌梗死

13、后的心室纤颤的发生.三=c类药物普罗帕酮药理作用：普罗帕酮propafenone对心房、心室及浦氏纤维细胞动作电位Vm,.有较强的抑制作用,延长APD和ERP,且减慢传导的程度超过延长ERP,故易引起忻返而导致心律失常.心电图出现PR、QRSQTI司期延长,而JT通常无改变,QT延长是由于0RS增宽所致,此外尚有Ca通道和卜受体的阻滞,而抑制窦房结、心房、心室、房室结的传导性及自律性.可使旁路传导和不应期延长.二、p受体阻滞剂乒受体阻滞剂可竞争性抑制儿茶酚胺对心脏的作用.其抗心律失常作用主要通过降低交感神经活性抑制外源性或内源性儿茶酚胺所致室性早搏、室性心动过速和室颤,使起搏细胞自律性降低,减

14、慢0相上升最大速率而减慢房室结传导速度.某些卜受体阻滞剂能缩短APD和ERP,以缩短APD为显著,高浓度时有膜稳定作用.经多中央的研究结果说明,急性心肌梗死病人长期使用p受体阻滞剂,可减少再梗死率和碎死率,经13679例分析,结果证实p受体阻滞剂长期治疗确能降低心肌梗死后：年内的死亡率,说明类药物在降低梗死后和心衰的死亡率有着非常重要的作用.这类药物以普茶洛尔为代表,包括美托洛尔,阿替洛尔、纳多洛尔、唉吗洛尔、叫跺洛尔等.普寨洛尔药理作用：普茶洛尔(propranolol)可抑制交感神经张力或循环中儿茶酚胺水平增高引起的心肌自律性增高,不应期缩短,而诱发的快速性心律失常.它对窦房结及浦肯野氏纤

15、维的自律性降低,尤其在运动及情绪冲动时的作用更为明显.也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度而预防触发活动.普茶洛尔不影响传导速度,只有在较高血药浓度时才有膜稳定作用,明显减慢房室结及浦肯野氏纤维的传导速度,延长APD和ERP是普素洛尔抗室上性心律失常的作用根底.三、延长动作电位时程药H类药的主要作用是抑制3相K外流,延长有效不应期,但不减慢传导.这类药以胺碘酮为代表包括索他洛尔、伊布利特等.1 .索他洛尔dl一索他洛尔(sotalol)除具有：类药乒受体阻滞作用外,尚有其他电生理特性,使浦肯野氏纤维及心房、心室肌有效不应期延长,故列为皿类药物.药理作用：dl一索他洛尔具有pl、民受体阻滞作用,无

16、内在拟交感活性和膜稳定作用.dl一索他洛尔的分子中含有MeSO4基团,能阻滞1k,延长窦房结和房室结的APD和ERP;抑制窦房结及浦氏纤维异常自律性；延长窦房结、房室结及房室旁路的前向和逆向传导的ERP.心电图表现为PR,QT,Q一Tc间期延长,QRS无明显改变.口服小剂量时弓I起p受体阻滞、心率减慢,大剂量才出现皿类电生理效应,明显延长APD和ERP,出现较强的抗心律失常作用.dl.索他洛尔能降低心肌梗死病人的死亡率,无p阻滞作用的6.索他洛尔反而增加心肌梗死病人的死亡率,提示p受体阻滞作用有一定的重要性,此外还有轻度正性肌力作用,可能与APD的延长而增加钙内流时间和胞内钙离子增加有关.2

17、.胺碘酮药理作用：胺碘酮(amiodarone)通过阻滞K通道而明显延长心房肌、心室肌及浦肯野氏纤维的APD和ERP外,尚有1类Na十通道和N类Ca通道阻滞作用及轻度非竞争性0和p受体的阻滞作用.该药可降低浦肯野氏纤维的自律性；减慢浦肯野氏纤维、房室结及旁路的传导速度；提升心室致颤阀值.心电图出现窦性节律减慢和QT间期延长.静脉注射胺碘酮后立即发生明显的延长房室结传导时间及不应期.该药还有扩张冠状动脉和外周血管,降低心脏作功,减少心肌耗氧量.对缺血心肌有保护作用,可能有缩小心肌梗死后的坏死面积.口眼后456才出现作用,576达最大效应,停药后作用可持续8106,个别病人可持续45d.四、钙通道

18、阻滞剂这类药物通过抑制心脏组织中Ca2半通道而影响Ca十内流,降低窦房结和房室结细胞的4相坡度,抑制其自律性,延长房室结的不应期及其传导,减少后除极和触发活动.有些Ca2十通道阻滞剂亦可治疗窦房或房室结参与的折返性心动过速.维拉帕米是现有Ca2十通道阻滞剂中抗心律失常作用最强的药物.地尔硫罩和节普地尔等也有一定的抗心律失常作用.维拉帕米药理作用：维拉帕米(verapamil)阻滞心肌钙内流而降低窦房结和房室结慢反响细胞的自律性；减慢窦房结和房室结冲动的传导速度,而对心房、心室肌和房室间旁路传导的影响很小.它可显著延长房室结的ERP,使单向阻滞变为双向阻滞,而消除折返型心律失常.由于抑制细胞钙内

19、流而影响心肌兴奋一收缩偶联和血管平滑肌内钙离子的利用,致使心肌收缩力减弱,氧耗量减少,外周血管阻力降低,血压下降.由于它的抑制心肌收缩力作用,使原有心功能不全患者会加重心力衰竭,但治疗剂量的维拉帕米负性肌力作用也不明显.五、中草药抗心律失常的有效成分1.关附甲素bo】关白附子为黄花乌头的块根,从中提取的关附甲素(Guanfu一baseA,GFA)34属0.二磅生物碱.GFA对多种实验性室性心律失常和乙醐胆碱诱发犬房颤模型均有防治作用,提示它对房性和室性心律失常有一定的效果.药理作用：GFA具依浓度减慢窦性频率,它的减慢窦性频率作用与p和M受体无关,是直接作用于窦房结,证实是一新型结构的特殊减慢

20、心率剂.GFA抑制豚鼠左房收缩力,不能翻转正阶梯现象对静息后增强作用明显减弱,提示GFA的负性肌力作用除抑制外Ca内流,还可能与减少细胞内Ca释放有关.GFA在减慢心率的同时,对心肌收缩性、心排血量和心搏量均无明显影响,这对临床静脉用药是很有利的.小剂量GFA使豚鼠心肌细胞的APD延长,大剂量反而缩短,对Vm的抑制有明显频率依赖性,对窦房结慢反响电活动有明显抑制；在低02高K低pH条件下,使乳头肌快Na通道局部失活,而GFA仍抑制AP的APA和V删,ERP相对延长；用高K十失活快Na十通道出现的慢反响AP,GFA也抑制APA和Vm延长ERP提示对慢内向Ca十流也有一定抑制作用.最近发现,GFA

21、对豚鼠心室肌细胞内向整流K十电流无明显作用,但对延迟整流K电流有明显抑制作用.以上结果显示GFA的抗心律失常的作用机制可能是通过阻滞心肌细胞的Na,Ca和K离子流,降低心肌细胞兴奋性,延长ERP和提升致颤阈值而实现的,该药已在临床进入期抗心律失常试验,对快速型心律失常有一定的效果.2.编蝎葛碱66骗幅葛碱dauricine,Dau是从中药北豆根中提取的双芋基异唆琳类生物碱.实验证实对多种心律失常模型如电致颤、结扎冠状动脉及再复灌诱发心律失常均有预防和治疗作用.药理作用：电生理研究结果说明对心肌动作电位V硼、APA有抑制作用,并可延长功能不应期,降低自律性和兴奋性.膜片钳技术证实Dau具有抑制心

22、室肌L型钙电流,抑制延迟整流K十电流及内向整流K斗电流和抑制Na个电流,提示Dau对Ca,Na和K十离子转运过程均有抑制,是其抗心律失常的作用机制.研究证实Dau使麻醉犬心肌梗死诱发室性异位心律、室速及室颤发生率明显减少,并可抑制心肌梗死区1Z和非梗死区NZ浦氏纤维和心肌的APA,V恻、,最大舒张电位,延长APD9和ERP,使1Z和NZ的APD不均一性减小,且抑制1Z心肌V硼、的作用强于其对NZ的作用,可能促单向阻滞为双向阻滞.Dau也可延长猫结扎冠状动脉引起缺血心肌单向AP的APD5,APD90及功能不应期,并降低缺血中央区、边缘区和非缺血区功能性不应期离散度,是其治疗房性和室性心律失常的基

23、础.它还有很强阻滞旁路前向传导的作用,因此对预激综合征并发房颤有效.Dau对实验性心肌缺血亦有保护作用,还具有抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗平滑肌细胞增殖等作用,这对冠心病或高血压并发心律失常的患者使用是有益的.Dau已在临床试用于心律失常有良好的效果,且不良反响小,平安度大,是有良好开展前景的一个新药.鬃5节抗0律失常药的药代动力学.鬃6节抗0津失常药的谜用选用抗心律失常药往往更侧重于药物所出现不良反响的耐受性,而非疗效.因应用抗心律失常药后可出现新的或更严重的心律失常和负性变力作用等,甚至可危及生命.1988年一项大规模的抗心律失常药临床试验cardiacarrhvthmiasuppre

24、ssingtrials,CAST,经过长期、随机、双盲对照观察结果说明,用氟卡尼、恩卡尼、吗拉西嗓等高中效抗心律失常药后,心律失常能有效限制,但心肌梗死后的死亡率比安慰剂对照要高23倍,提示抗心律失常药也具有促心律失常proarrhythmia作用,它不但发生在用药初期,而在药物长期治疗中,室性早搏明显减少的情况下而诱发心律失常,使死亡率增加.实验发现促心律失常药物按其易发生的次序排列：氟卡尼普罗帕酮奎尼丁阿义吗灵丙毗胺普鲁卡因胺美西津利多卡因索他洛尔,促心律失常作用的发生率约为,20%,尤以lC类为多见.发生心律失常的机制：iQT间期过度延长,以IA和亚类药物所引起的早期后除极；2传导减慢促

25、使发生折返,以lC类药物为多见.3其他因素如心肌缺血缺氧,电解质紊乱、血药浓度过高或因不适当联合用药有关.为减少或预防促心律失常发生,应严格掌握抗心律失常药物的适应证.对无器质性心脏病发生的室性心律失常,又无明显病症者,原那么上不必用抗心律失常药治疗.对恶性心律失常应考虑用电生理检查筛选药物或非药物进行治疗.常规监测心电图的0T间期、QRS涉及PR间期,一旦出现可疑或确定与药物使用有关的恶性心律失常如扭转型室性心动过速、持续性单一一形态或多形性室性心动过速；又如室性早搏或非持续性室性心动过速次数明显增加310倍,应立即停药,对症处理.对原有持续性室性心动过速或有器质性心脏病患者,使用1C类药物

26、比1A及1日类药物更易使其室性心律失常加剧.诱发心律失常的机制也不完全相同,如奎尼丁和其他IA类药物引起的多形性室性心动过速,可能由早期后除极介导的触发冲动所致,而IC类药物伴随的持续性单一形态,QRS波增宽的心动过速,那么为持续折返引起的,往往在治疗早期出现.又因缺血性传导延缓及冠状动脉闭塞后药物在局部心肌分布不匀等,都可在整个治疗期间促使心律失常的发生.经20年来抗心律失常药的临床观察和大规模试验的总结的结果说明卜,：1治疗室上性心律失常患者伴有心肌缺血或发生过心肌梗死或有左心室功能受损,均不宜使用IA和1C类抗心律失常药；2心肌梗死后和并有心力衰竭的心律失常患者,使用类抗心律失常药可减低

27、死亡率；3治疗并有心力衰竭的室性心律失常患者,可首选H类胺碘酮进行治疗.但单纯亚类抗心律失常药,如6.索他洛尔等,发生扭转型室性心动过速较高.至今只有美国批准一个皿类药伊布利特使用静脉注射来终止房颤和房扑；4钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫革在终止和预防室上性心律失常房室屯结心动过速和经旁道往返性心动过速仍起重要的成效.维拉帕米对突发性左心室心动过速右束枝和左轴偏有治疗的效果.选用抗心律失常药除了解所应用药物的药理学特性外,而对患者的心律失常类别、病情、心功能等多因素进行综合考虑,合理选用药物以期到达治疗效果.按药物分类而归纳的抗快速性心律失常药列于下表174.鬃7节会后的研究历向发现具有抗心律失常的药物种类已为数不少,但临床上对严重心律失常,尤其预防和治疗心肌梗死后的心律失常药至今仍未有明显的进展.目前用的抗心律失常药大多是离子通道阻滞剂,经CAsT试验1989年在梗死后心脏诱发