中南大学天然药物分离与提纯_天然产物化学资料_第十六章_生物碱

1、NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内；h多数有较强的生理活性生理活性。生物碱的定义生物碱的定义存在形式存在形式世界卫生组织(WHO)将当成毒品分成8大类：吗啡类、巴比妥类、酒精类、可卡因类、印度大麻类、苯丙胺类、柯特(KHAT)类和致幻剂类。 毒品种类繁多，根据不同的标准有不同的分类方法。联合国麻醉药品委员会将毒品分为六大类：吗啡型药物；可卡因、可卡叶；大麻；安非它明等人工合成兴奋

2、剂；安眠镇静剂；精神药物，即安定类药物。目前，国内外泛滥的主要是海洛因、冰毒和摇头丸三种。 罂粟花吗啡鸦片成品大麻植物大麻成品可卡因冰毒麻黄草摇头丸高纯度的海洛因NH3COCH2OCH3H3COOCH3ONCH3HOOHOHOCH3H3CH3CH3CCOOOOCCH3ONCH3O CCOOCH3CH3NO续表CH3CH2CHNHCH3H3COH3COH3COCH2CH2NH2CH3NCOOC2H5NHNCON(C2H5)2CH3H3COOCH3H3CCH3CH2CHNH2诱发刑事犯罪败坏社会风气三、吸毒危害社会对身体的危害：自伤、自杀、自残，加速死亡一 、吸毒摧残人生大脑病变心脏病变加速死亡自

3、残倾家荡产、妻离子散、家破人亡、贻害后代二、吸毒毁灭家庭贻害后代倾家荡产结构特点结构特点CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黄碱的特点麻黄碱的特点: :MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕棕或或黄黄色色沉沉淀淀MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用NHNH吡咯四氢吡咯重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍

4、生物（又称双稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinineNMeOMeOOMeOMe娃儿藤碱(有抗癌活性)NN吡啶喹诺里西啶NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininecytisineNNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrin

5、eoxymatrineNCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合莨菪碱hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodineNCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCON12345678喹 啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直

6、肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水分：1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline 1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可卡因相似，但无成瘾性，可替代可卡因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine原小檗碱型 protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素

7、）berberine药根碱jatrorrhizine 原小檗碱型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B 阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine 原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）吗啡烷型N12345678910111213141516吗啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine 原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱proto

8、pineNN苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorineN12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrineNNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼NNONNNHO

9、OOH喹唑酮常山碱-dichroinefebrifugine抗疟作用NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticineNOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconitineClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OO

10、OHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumineNNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱arecolineNOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（黄色）（无色）NOO一叶萩碱（黄色）6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-非酚性 较弱 脂溶性 + + 季铵碱 强 水溶性 + + + 氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + +

11、+ -COOH 强 水溶性 + + +NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键N:N:H+ H+生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +BH BpKapHlg+ 游离碱浓度成盐碱浓度pKa = - lgKa；pKb = - lgKb；pKa + pKb = 14pKa: 11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP

12、3 )NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。pKa : 11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。NCOR.酰胺结构OONONNONNMeMeOMe胡椒碱咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）诱导场效应：碱性降低。NNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKaNNCH3

13、pKa=5.2pKa=10.4叔胺分子碱性降低但如：苦参碱使碱性增强NNO161苦参碱N. 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黄碱伪麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱pKa=9.74pKa=9.58NNOMeMeOOC14蛇根碱NNOMeMeOOC14蛇根碱NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根碱异构化pKa=10.8NOOOHOMeOMe醇胺型小檗碱 pKa=11.

14、53NOOOMeOMe+.OH-季铵型异构化NN:OO新番木鳖碱pKa=3.8NNMeOHOHHpKa=8.15阿马林碱N原子处在稠环的原子处在稠环的“桥头桥头”张力较大张力较大Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季铵铵仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水质子与RO-结合成H-OR(

15、醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亚胺盐）（内脂环开裂，质子与COO 结合）-NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk质子化多在碳上，而非氮原子NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐NNOHHHHHO有烯胺结构有烯胺结构新士的宁新士的宁NNMeOHOHH含氮杂缩醛结构含氮杂缩醛结构阿马林碱阿马林碱N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCM

16、eMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphyllineNR(CH3)NN CHNab O +亚胺盐离子（亚胺） O o（氮氧化物）NHO C NN CHCH2N CHON C ORH(a或b)（乙酰胺、内酰胺化）（N-去烷基化）（甲酰胺化）(b)氮杂缩醛结构NCNCHNC.AcOHg+AcOHg+OAc+-中间体亚胺盐离子(氧化产物)失失去去氢氢离离去去基基成反式共平面NHNHOHNHNOHg(OAc)2aristotelinone（亚胺）OHNOONHCrO3/pyr.10 18h阿替生atisine仲胺衍生物OCH3OHOHONCH3

17、CH2OCH3OCH3OCH3OOCH3OOHOCH3OHNOCH3HOOCH3OHNOCH3O乌头碱+KMnO41)丙酮水 (95:5)2)丙酮1) 56%17.9%2) 19.4%62.2%OHOOHNOHONO宋果灵宋果拉胺songorinesongoramineAg2O 或 K3Fe(CN)6（氧化）要要求求处处于于同同侧侧NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物碱盐碘化铋钾NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物碱盐+ -苦味酸中草药水提液CHCl3H2OH+/H2OOH- / CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等MeCHCH2HNMeMeMeO

18、H-胺季铵化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmannNMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或H2ONMe3+H2O位无H时，或位有电负性基团时钠汞齐/EtOH季铵卤化物C-N键断裂NMeOMeMeOMeOOMeNMeOMeMeOMeOOMe+Emde开裂苄基键三级胺溴化氰溴代烷二取代氨基氰化物+NRNRNCBr+R-BrCNBrNR1R3R2CNBrNR1R3R2CNNR1R2CNNHR2R1.Br-+R3-Br

19、酸水解脱-CN二级胺溴代烷亲核试剂亲核试剂OAcOAcONMeOAcOAcONCN二乙酰吗啡碱CNBr二乙酰吗啡碱降解产物NAcOAcOMeNAcOAcOMeBrCNCNBr二乙酰阿朴菲降解产物NMeBrCNNMeBrNMeCNN-甲基二氢吲哚碱27a碳原子处于苯环中NOMeHNOMeHBrCNNOMeHBrNC914191419141CNBr石松碱(lycopodine)NOOOMeOMeOONOMeOMeCNOOOMeOMeCNNBrcanadineN-C(14)N-C(6)6148CNBr空间位阻生药H+/H2O药渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性AlkRSO3H

20、NHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氢离子型阳生物碱盐阳离子交换树脂的铵盐游离生物碱OH-如：有机溶剂提取Alk离子交换树脂适用于碱性弱的生物碱药 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱适用于季铵碱B+ NH4Cr(NH3)2(SCN)4(BCr(NH3)2(SCN)4)Ag2SO4B2SO4+ AgCr(NH3)2(SCN)4BaCl2BaSO4+ B . Cl水溶液水溶液沉淀沉淀(雷氏复盐雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀雷氏铵盐沉淀沉沉 淀淀滤滤 液液滤液滤液 (

21、B2SO4)硫酸钡沉淀硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）生 药H+ / H2O药 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱碱性较弱的碱亲水性亲水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3生生 药药残残 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O碱化（如碱化（如NH4OH）（使）（使Alk游离）游离）渗滤（或浸渍）（如渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀亲水性亲水性Alk碱性较弱的碱性较弱的Alk生物碱的分离系统分离特定

22、分离多用于基础研究侧重于生产实用总 碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8低 高 pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 选选择择最最佳佳p pH H的的缓缓冲冲溶溶液液进进行行萃萃取取碱性碱性B ApHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 该该化化合合物物具具有有何何特特性性？两两性性化化合合物物C+总碱总碱CHCl3AB BC CpHpHpH高高中中低低碱碱性性大大小小A B CNNH+HOH-+非解离型

23、解离型NNHNNHKa = H3O += H3O +.NNHpKa = pH - lg +游离碱的浓度盐的浓度例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3从H2O中萃取，H2O的pH应调多少？pH = pKa + 2 = 8 + 2 = 10K1K2=值大，则易分离（K1 K2）K = 1rRf1 - Rfr -纸层析定数K = 12Rf1 - RfK1K2=Rf1(1 - Rf1)=Rf2(1 - Rf2) 100 1次萃取可达90%以上 10 萃取需1012次 2 需1000次以上萃取（CCD法） 1 不能分离例：设K1=1.3 K2=3.0 按上式计算得 R=1/2。 即，有机相与水相容积

24、比为1:2，1份有机相与2份水相进行萃取。R = VVorgH2OV-溶剂体积R = K1K2.1-COOH Ar-OH R-OH -CHO R=O-COOR R-O-R C=C C-C4.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进行分离具有酚羟基（Ar-OH）的Alk；具有内脂结构（R-O-C=O）的Alk；具有酰胺键（-CO-NH-）的Alk。NHNOHHCOOMeNNOCOMeHRMeOCOOMeOHR= - CH3R= - CHO长春碱醛基长春碱长春花，又名日日春、天天开等。夹竹桃科，常绿直立亚灌木。株高30-60厘米，叶对生，长椭圆形，深绿具光译。花腋生，花冠高脚碟状，裂片5，呈轮状排列，花

25、径3-4厘米，白色、粉红色或紫红色。 长春花的嫩枝顶端，每长出一叶片，叶腋间即冒出两朵花， 因此它的花朵特多，花期特长，花势繁茂，生机勃勃。从春到秋开花从不间断，所以有“日日春”之美名。 原产西印度，早在宋代以前就传入我国。性喜高温高湿，耐半阴。多采用播种繁殖。 长春花不仅姿态忧美，花期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。 长春花全草长春花全草(干粉80目)苯渗漉液苯渗漉液药药 渣渣苯苯 液液H+/H2O苯渗漉pH=46%酒石酸水溶液萃取过滤，

26、氨水碱化至pH=67 CHCl3提除水杂除水杂除脂杂除脂杂除碱性较强的成分除碱性较强的成分H2OCHCl3弱碱Alk硫酸盐硫酸盐回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1Alk沉淀溶于H2O，氨水碱化至pH=89 CHCl3萃取除脂杂除水杂精精制制H2OCHCl3游离游离Alk长春碱长春碱醛基长春碱醛基长春碱回收氯仿溶于苯:氯仿(1:2)液中通过Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脱色谱分离NMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeOHOH+-四氢巴马亭（无色）巴马亭（黄色）黄藤（粗粉）用1%醋酸浸渍；酸提H+/H2O药渣滤液沉淀（巴马亭粗品）加OH-调pH=9（ 7

27、%NaCl 和 NaOH )放置，过滤酸提碱沉巴 马 亭 粗 品80-90%EtOH回 流不 溶 物EtOH液加 HCl调 pH=2-3放 置 ， 过 滤析 晶滤 液（ 盐 酸 巴 马 亭 ）加 硫 酸 、 锌 粉 ， 加 热 （ 干 燥 、 氢 化 ）不 溶 物热 滤 液冷 却 ， 过 滤四 氢 巴 马 亭 硫 酸 盐热 溶 75%EtOH中 ， 趁 热 过 滤不 溶 物滤 液加 氨 水 调 pH=8.5-9， 过 滤四 氢 巴 马 亭类别Alk的一般分离流程如下图总 生 物 碱H+/H2O(2%H2SO4、 2%酒 石 酸 等 )H+/H2O不 溶 物有 机 溶 剂 萃 取(CHCl3、

28、苯 等 )有 机 溶 剂H+/H2O(弱 碱 性 Alk)(中 强 、 强 碱 性 Alk)12%NaOH萃 取氨 水 调 pH=910有 机 溶 剂 萃 取OH-/H2O有 机 溶 剂NH4Cl/有 机 溶 剂有 机 溶 剂酚 性弱 碱 性 Alk非 酚 性弱 碱 性 Alk有 机 溶 剂OH-/H2O12%NaOH萃 取OH-/H2O有 机 溶 剂NH4Cl/CHCl3CHCl3pH 12n-BuOH萃取酚性叔胺Alk非酚性叔胺Alkn-BuOH水溶性Alk酸化加生物碱沉淀剂过滤沉淀两种途径1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子NMeOOHOHMeOMe NMeOOHMeOHOMe-CH2-CH3NHMeOOHOH