多发性骨髓瘤伴肾功能不全的诊治解析

1、多发性骨髓瘤伴肾功能不全的诊治解析近年来，随着多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)诊治的不断发展，多发性骨髓瘤伴肾功能不全的患者也取得了很好的疗效。6月30日晚,“多发性骨髓瘤MDT研讨会”有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授、上海交通大学医学院附属仁济医院钟华教授、东部战区总医院国家肾脏疾病临床研究中心黄湘华教授,就多发性骨髓瘤伴肾功能不全的临床诊治问题进行全面解析和交流。以下是详细内容。讨论病例一多发性骨髓瘤伴肾损害患者，老年男性，68岁，病程8个月，起病隐匿。肾脏：中等量蛋白尿，无镜下血尿，伴血肌酐升高，双肾体积不小，结

2、构欠清晰。夜尿增多。血液：血M蛋白阳性(Lambda轻链型)，IgA、IgG、IgM降低，kappa/lambda比值显著下降，轻度贫血。骨髓细胞学：浆细胞19%皮肤活检：轻链型淀粉样变一般情况：乏力、纳差，体重下降5kg以上。相关病史：高血压12年，房颤2年，长期吸烟，饮酒史。临床诊断：多发性骨髓瘤肾损害（DS分期II期B组，ISS分期III期，R-ISS分期II期）；急性肾损伤3期；系统性淀粉样变性；阵发性房颤；支气管炎治疗经过：入院后行连续性肾脏替代治疗（ContinuousRenalReplacementTreatment,CRRT）治疗，但因血压偏低提前停止。后行4周期BD方案（硼替

3、佐米1.3mg/m2+地塞米松20mg/d,1周2次），复查尿蛋白减少，肌酐减少，Lambda轻链下降，IgG,IgA逐渐回升。4周期BD方案后改为RD方案（来那度胺10mg/d+地塞米松20mg/周）,肌酐降至2mg左右，拔除透析导管。疗效评价：VGPR近期随访：RD方案治疗一年余，后因疫情影响，没有按时随访，近期出现尿蛋白和肌酐升高，MRI显示腰椎骨质破坏，血FLC升高，浆细胞比例升高，考虑疾病进展。黄湘华教授提问：多发性骨髓瘤伴肾损害患者，老年男性，溢出性蛋白尿，管型肾病可能性大，皮肤活检提示淀粉样变性，那么肾脏是否考虑管型肾病合并淀粉样变性？陈楠教授：近年来，多发性骨髓瘤伴肾损害的病例

4、越来越多，从临床表现来讲首先需要明确患者的免疫球蛋白类型，多发性骨髓瘤主要有以下几种分型：IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型，Lambda轻链型等。其中，IgD型和Lambda轻链型所导致的肾脏受累最为严重，且更容易合并淀粉样变。虽然在临床上皮肤活检确实可以帮助我们诊断淀粉样变，但目前来看只能起到参考性的作用。另外，对于此类患者，需要注意的一个很重要的指标，即IgG。如果IgG偏低，对于推测轻链型淀粉样变有一定的帮助作用，但同样也不是确诊的依据。我们医院更主张使用肾脏活检来进行确诊。值得注意的是，患者若出现急性肾损伤（AKI），可能是一定的人为或客观诱因导致的，比如是否存在感染（

5、发烧），是否存在药物作用，之前是否使用过抗生素，或在脱水的情况下使用过利尿剂等。因此，肾脏科的医生需要谨记，对于中老年MM患者，出现蛋白尿以及不明原因的肾功能受累，需要行血和尿的免疫蛋白电泳、自身免疫性指标等检测。另外，我们除了明确肾脏损伤，明确单克隆免疫球蛋白的分型，一定要评判肾功能受累的情况，及时进行肾脏活检。需要补充的是，对于多发性骨髓瘤合并淀粉样变的患者，我们也主张早一点开始透析并结合化疗，因为通过高通量的透析，可能可以洗掉部分轻链，从而使患者的肾功能有所好转。肾脏科医生在早期诊断方面具有一定的优势，但是在后期的治疗、诱导、维持方面仍存在欠缺，因此今后也需要同血液科医生共同学习交流，不

6、断提升自身的诊疗技能。侯健教授：我非常同意陈楠教授的观点，真正确诊是否存在肾脏淀粉样变的最直接方式是肾脏活检，然而有部分患者并不接受肾脏活检，因此在临床上皮肤活检也可以作为重要的参考标准。那么如何判断肾功能受损与轻链的增加有关，一般有以下几个因素：首先是轻链导致肾功能损伤持续的时间，其次是轻链导致肾功能损伤的严重程度（肌酐，肾小球滤过率等），另外还有在短期内是否能够通过治疗使轻链量下降。然而，由于客观因素，肾功能损伤持续的时间和程度都无法定量明确，所以我们唯一能解决的问题就是通过治疗使轻链量下降，从而起到抗肿瘤治疗的效果。国外相关研究对100多例由骨髓瘤轻链造成的肾功能损伤的患者结局进行统计，

7、结果发现：有1/3的患者部分缓解，1/3的患者缓解良好，1/3的患者疾病进展。钟华教授提问：多发性骨髓瘤肾功能不全肾脏活检的必要性？所有患者都需要行肾脏活检吗？陈楠教授：肾脏活检在临床诊断多发性骨髓瘤肾功能不全患者是否伴有淀粉样变非常重要，没有肾脏活检就无法做出明确的诊断。肾脏活检有几个重要的意义：1. 确诊淀粉样变。淀粉样变是唯一在电镜下会显示刚果红染色阳性的免疫球蛋白沉积病(MIDD)。2. 鉴别轻链沉积病(Lightchaindepositiondisease,LCDD)。LCDD在临床比较常见，可以是肾病综合征，或是肾小球肾炎。在电镜下可以看到肾小球毛细血管襻基底膜内侧、肾小球系膜区及

8、肾小管基底膜外侧带状电子致密颗粒，似细砂样，伴有广泛的足突融合。3. 鉴别重链沉积病(Heavychaindepositiondisease，HCDD)。HDCC在临床相对比较少见，在电镜下，沿肾小球，肾小管和血管基底膜存在细颗粒至粉状沉积物，其中肾小球病变较为清晰。4. 如显微镜肾小球肾炎，免疫触须样的肾小球肾炎的这类患者的临床表现就是肾脏受损，大量蛋白尿，因此需要肾脏活检，并依靠电镜进行诊断。因此，在一系列单克隆免疫球蛋白疾病中，肾脏活检能够帮助我们判断疾病、鉴别诊断、指导治疗、预测预后，具有十分重要的临床意义和价值。然而，并不是所有病人都需要行肾脏活检，若患者为单纯骨髓瘤，虽然有肾脏损害

9、，但蛋白尿较少或不明显，且高度推测是管型肾病，则不一定要做肾脏活检。若是小球病变的患者，则需要行肾脏活检。钟华教授提问：肾脏活检的时机？陈楠教授：对于肾脏活检的时机选择，临床上只要排除了反指征，肾脏活检在任何时候都是有必要的。反指征主要包括：近期使用过抗凝类或具有活血作用的药物；存在出凝血问题（PTA,PTT异常）；血压较高；肾脏偏小等。需要注意的是，高龄并不属于反指征。因此，只要患者的一般情况可，没有出凝血问题，血压正常，肾脏不小，目前在B超下进行肾脏定位穿刺都是非常安全的。黄湘华教授提问：对于透析的MM患者的治疗方案应如何选择？侯健教授：目前，Daratumumab（达雷妥尤单抗，Dara

10、）作为CD38单抗药物，针对MM进展后患者能在短期内减低肿瘤负荷及轻链量，达到很好的疗效，而且该药对肾功能的要求相对较小，使患者能够脱离血透，同时控制骨髓瘤的进展，提高患者的生活质量。因此，优先推荐使用Dara+硼替佐米+地塞米松（DVd）联合治疗。需要注意的是，地塞米松实际上存在水钠潴留的作用，因此该方案在用于65周岁以上的患者时，需要严格控制地塞米松的剂量。对于那些经济条件并不允许使用Dara的患者，由于在使用来那度胺和伊沙佐米时，均需要调整药物剂量并密切监测肾功能的变化情况，且透析使得血药浓度无法保证。因此，还是应首先考虑硼替佐米为基础的治疗。陈楠教授：目前Dara的临床应用范围相当广阔

11、，尤其在MM和淀粉样变领域也有多项出色的研究数据。Dara与硼替佐米，地塞米松等药物的联合使用成果优异，为提高患者生存期，降低患者死亡率做出了巨大的贡献。另外补充一点，MM患者进展后的维持治疗也非常重要，需要积极处理，注重支持治疗，比如骨病治疗，双膦酸盐的应用，贫血治疗等一系列相关问题，都要密切跟进。讨论病例二老年女性，66岁，主诉疲劳感5个月肾脏：尿蛋白6409mg/24h，无镜下血尿，伴血肌酐升高。血液：Hgb69g/L,PLT42x109/L,血M蛋白阳性（Lambda轻链型），LambdaFLC8910mg/L,kappa/lambda：0.001，IgA、IgG、IgM降低。骨髓细胞

12、学：浆细胞5.5%临床诊断：多发性骨髓瘤？淀粉样变性？治疗经过：IRD方案化疗（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）一周期后，患者因感染逐渐出现水肿，尿量减少至无尿，肾功能进行性恶化，LambdaFLC显著升高，行血液透析（TIW）替代治疗。随后换用VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）治疗7个周期，LambdaFLC显著降低，疗效评估为PR。随后，使用Dara+VCD方案2周期治疗，Dara+地塞米松2周期治疗，LambdaFLC继续下降，贫血改善。疗效评价：vgpr钟华教授提问：对于病例二的患者，是否能够确诊多发性骨髓瘤？或淀粉样变性？侯健教授：是否能够确诊为多发性骨髓瘤，实际上是人为的标准。检测人员通过涂片或活检来检测浆细胞的比例，来确诊骨髓瘤（克隆性浆细胞$10%）。但是由于人为或客观因素，如涂片不均匀、检测人员的不同，就可能造成一定的误差。国际骨髓瘤工作组将pet/ct显示超过0.5cm的骨质破坏作为诊断标准，而弥漫性的代谢增高并不能作为诊断骨髓瘤的标准。因此，我认为该患者并不能确诊为骨髓瘤。对于淀粉样变性，如果有肾脏活检的证据，就可以确诊。然而，骨髓瘤和淀粉样变性到底哪个在前，哪个在后，是很多临床医生都疑惑的问题。针对这个病例，由于浆细胞并未达到10%，且有活检确诊的情况下，我认为是淀粉样变性在前。如果该患者延误治疗，导致浆细胞超过了10%，就应该