恶性肿瘤的分子靶向治疗

1、会计学1恶性肿瘤的分子靶向治疗恶性肿瘤的分子靶向治疗CANCER开辟了肿瘤的治疗新的领域和广阔的前景开辟了肿瘤的治疗新的领域和广阔的前景2一、分子靶点相关基础一、分子靶点相关基础总结用药规律31、肿瘤血管生成与抗血管生成靶向治疗、肿瘤血管生成与抗血管生成靶向治疗总结用药规律4抗肿瘤血管生成靶向治疗策略抗肿瘤血管生成靶向治疗策略总结用药规律52、EGF家族与肿瘤分子靶向治疗家族与肿瘤分子靶向治疗总结用药规律678抗肿瘤血管生成肽抗肿瘤血管生成肽anginex的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用ErbB受体酪氨酸激酶家族与肿瘤分子靶向治疗受体酪氨酸激酶家族与肿瘤分子靶向治疗Wnt基因家族与肿瘤分子靶向治疗基因

2、家族与肿瘤分子靶向治疗COX-2抑制剂与恶性肿瘤分子靶向治疗抑制剂与恶性肿瘤分子靶向治疗PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与肿瘤分子靶向治疗信号转导通路与肿瘤分子靶向治疗 DNA损伤及修复与肿瘤分子靶向治疗损伤及修复与肿瘤分子靶向治疗94、分子靶向治疗的优势、分子靶向治疗的优势总结用药规律仅针对靶标，特异性杀伤肿瘤细胞，疗效显著能携带包括药物、放射性物质和毒素等靶标攻击性“武器”基本上不损伤正常组织能诱导针对疾病免疫反应的能力 101112 最具代表性的个体化治疗是分子靶向治疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞 与分子靶向治疗相比，传统化疗可以理解：枪打出头鸟、陪葬 、

3、两败俱伤13最大缺陷最大缺陷缺乏选择缺乏选择 解决方法解决方法靶向作用靶向作用141516商品名商品名药品名药品名靶点靶点Glivec （格列卫（格列卫）Imatinib（伊马替尼）（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂抑制剂Celecoxib（西乐葆）（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）（塞来考昔）COX2抑制剂抑制剂Velcade（万珂）（万珂）Bortezomib

4、（硼替唑咪）（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼）（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）（索拉非尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂Sutent（索坦）（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）（舒尼替尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂17商品名商品名药品名药品名靶点靶点Mabthera（美罗华）（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗）（利妥昔单抗） CD20Herceptin（赫赛汀）（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）（爱必妥）Cetuximab（西妥昔

5、单抗）（西妥昔单抗）EGFRAvastin （安维汀）（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度）（恩度）Afinitor（飞尼妥）（飞尼妥）Conmana（凯美纳）（凯美纳）Endostatin依维莫司依维莫司盐酸埃克替尼盐酸埃克替尼血管内皮血管内皮TKI-mTOR-TKIEGFR 18 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。 大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药

6、1次。 1920基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子9 9 突变时，突变时，800mg800mg更有效，而外显子更有效，而外显子1111突变的可为每日突变的可为每日400mg400mg(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)048

7、121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutations21 服药一周后面部、眼眶水肿，间断服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。状。 长期使用格列卫对病人体质和免疫长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支原体和

8、衣能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）原体感染）配合生物治疗配合生物治疗22伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后232425警告和注意事项警告和注意事项 （1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。（2）肝实验室异常。（3）QT间隔延长。（4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。最常见不良反应(25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。 26在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制

9、肿瘤血管生成肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞27主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、甲状腺髓样癌等。甲状腺髓样癌等。 400mg bid282930舒尼替尼对格列卫耐药舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、的治疗、转移性肾癌转移性肾癌313233Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成肿瘤的生长依赖于

10、新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗波士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授343536【注意事项】【注意事项】 （1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用

11、。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（）不用于已有中枢神经转移的患者。

12、（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。哺乳期妇女应停止哺乳。 3738394041424344Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); 35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (199

13、7);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型45FISH4647杀伤细胞巨噬细胞赫赛汀赫赛汀 激发 ADCC 、CDC作用48整体整体 ：腹痛

14、，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战， 发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管心血管 ：心脏毒性心脏毒性、血管扩张。消化消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和 恶心。代谢代谢 ：周围水肿，水肿。肌肉骨骼肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。神经系统神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病， 胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤皮肤 ：瘙痒，皮疹。4950515253有效率放疗+ 西妥昔单抗单纯放疗 mOS（月）4929.3 PFS（月）24.414.4424424名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机IIIIII期临床试验，显示出良好的期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。安全性，且不会明显增加放疗