小儿转移瘤的外科研究

1、第115章 儿科转移瘤的外科研究Mary Brindle R.Lawrence Moss 著 李贵斌 编译目录一、概述二、肺转移瘤三、骨肉瘤四、同步转移瘤五、不同期发生的转移瘤六、手术后的辅助治疗七、不能切除的肿瘤八、结论九、参考文献 一、概述儿科肿瘤一般发生在胚胎期，多数原发性儿科肿瘤生长迅速，但对化疗敏感。由于小儿肿瘤一般具有转移潜的能力，故尽可早期诊断和早期治疗。在控制原发肿瘤及小转移灶上，新的化疗药物是非常有效的。化疗对大的转移灶则是无效的。这种结果究其原因是：化疗药物对组织穿透性差，细胞分裂数量少。也有可能归结为：药物抗肿瘤细胞数量是有限的。因此，选择性小儿转移瘤的治疗方法涉及更先进

2、的肿瘤切除术和大计量化疗。多数小儿肿瘤的转移是血源传播的。肺脏似乎作为滤器接受来自于静脉传播的转移瘤细胞。例如脑瘤、颈肿瘤，肾癌、睾丸肿瘤、骨瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤及内分泌肿瘤。实体小儿肿瘤除神经母纤维瘤外，多数转移至肺，而很少转移至骨髓、肝脏和中枢神经系统。特殊部位的细胞之间相互作用肿对转移部位起决定性的作用。这些细胞间相互作用则可简单解释瘤经由静脉转移的方式象黑色素细胞瘤有更大程度转移至肺。二、肺转移瘤到目前为止，肺转移瘤是最常见的，最有可能行外科治疗。肺转移瘤总是无症状，常由放射线片发现病灶。症状的出现常提示着侵犯部位。呼吸困难提示着肿瘤压迫呼吸道或肺实质受到转移瘤多处侵害。胸痛提示着

3、胸膜转移瘤或胸壁受累。即使在明确诊有原发性肿瘤时，影像检查发现患儿有肺小结节也不能完全疑似瘤结节。因为癌症患儿有诸多良性肺结节，癌症患儿常免疫抵抗力低下，常出现肺部感染性浸润灶，感染灶与转移灶在影像检测不能分辨。多数感染灶为细菌性感染所致，而长期中性粒细胞减少症患儿可出现肺部真菌性感染。肺损害的非感染因素有：药物性肺炎和放射性肺炎。甚至小范围的肺不张也难以与恶性损害区别。CT用于检查病灶为2-3mm大小的肺部病变。但单独用CT很难鉴别良、恶性肺损害。多数研究发现：影像学诊断与病理学诊断关系不是非常密切。 对于肺部转移瘤的治疗效果取决于原发性肿瘤的生物性和自然发展过程以及肿瘤对联合治疗的反应。治

4、疗方法不同取决于肺转移瘤与原发性肿瘤是同时出现还是不同时出现。原发性肿瘤切除后患者必须进行其它部位可能发生转移瘤的全面检查。骨肉瘤最常发生肺转移，有时选择性软组织肉瘤，肾母细胞瘤及原发性肝肿癌也发生肺转移瘤。三、骨肉瘤 历史上讲，骨肉瘤生存率极低。三十年前，一个未转移的骨肉瘤根治术后的患者六个月内有80危险出现转移灶。很少病人能活过一年。骨肉瘤自然发展过程以及对普通外科手术切除反应差预示有早期发生小转移瘤。随着联合治疗的进展，骨肉瘤患者的生存时间显著提高。到目前为止，6070的患者能获得了长期的无瘤生存。在疾病早期出现转移瘤的骨肉瘤的病人预后差。长期无瘤生存率仅为1030。肺是骨肉瘤转移的最常

5、见部位。约90% 的骨肉瘤患者出现肺转移。肺是绝大多数癌的唯一的转移部位。化疗是预防肺转移的最有效的方法。预防性全肺辐照疗法证明收效甚微。另一方面：许多研究证明，已明确的肺转移瘤手术切除是有价值的。包括对复发性转移瘤的再次切除。 一般的说，一个患有原发性骨肉瘤病人积极采用多种化疗药物治疗，而在病程后期出现肺转移瘤可能含有抗药的肿瘤细胞，而转移灶与原发灶同时出现者一般对化疗敏感。诊断原发骨肉瘤时确诊的依据包括：a·包括原发灶的CT及MRI的检查；b·胸片及胸部CT了解肺部是否已转移；C·99m锝骨扫描检查有无跳跃侵犯或远距离骨转移；如CT发现有疑似肺转移病灶。就有必

6、要行进一步的肺穿刺活检。经过治疗的原发性骨肉瘤病人需进行连续的随访，检查是否有转移瘤发生。随访的内容包括：2年内每两个月做一次胸片。46月做一次CT骨扫描。两年后，依情况可酌情放宽随访的期限。无病存活病人5年后很少出现转移瘤。以下情况是骨肉瘤肺转移的手术禁忌：a·胸腔外转移瘤、b·肺门的转移、c·恶性胸腔积液、d·巨大病灶、e·超过16个转移性肺小结节瘤（有争议）。诊断骨肉瘤时，应做全面的检查，检查原发性肿瘤部位和对骨、肺转移瘤的筛查。对肺转移瘤的治疗方法取决于转移瘤相对于原发性肿瘤诊断时间而定。四、同步转移瘤如果转移瘤与原发性肿瘤同时发生，原

7、发性肿瘤首先采取外科手术切除及系统化疗，接着再进行肺转移灶的切除。原发性肿瘤切除前后对肺转移瘤病人的化疗较无肺转移病人的化疗更为有效。多数骨肉瘤的化疗药物选用：阿霉素和順铂及应用大剂量的氨甲喋呤。已发现 Isofosfamide对这类肿瘤病人更为有效。然而其作用机理仍未明确。原发灶手术前后，肺转移灶手术后都应当给予化疗。肺转移灶手术的原理是。即要完整地切除转移灶，又要保持足够的肺实质。五、不同期发生的转移瘤患有原发性肿瘤且已接受化疗的病人有转移瘤发生的可能。一旦确诊有肺转移瘤，须重新检查原发性肿瘤部位和骨扫描，明确无胸腔外转移瘤，明确肺转移瘤的范围进行手术切除转移瘤。切除肺转移瘤的病人术前化疗

8、无效，在行一个局部手术以及重复切除转移瘤的某些病例，术前不必行肺功能测定，因为这些手术可保证术后有足够功能的非组织。手术切口应足够大以保证肺的彻底探查及便于转移瘤的切除。术前肺CT的没有检查到转移瘤的影像是常见的。病人须行双侧支气管内插管，以控制受侵犯的肺组织过度膨胀和便于手术操作。多数外科医师在行肺转移灶切除术时均选择开放式术式。对于双肺转移瘤患者可选择分阶段手术，即第一次手术后12周再考虑对侧开胸手术。很多外科医生采用正中线劈开胸骨的开胸方法。然而这种方法的缺陷是：对心脏后的病灶和左肺下叶的病灶暴露不充分。对完成肺转移瘤切除术的研究是治疗转移瘤有规可循，无论何时，如有可能楔型切除术用于切除

9、所有肺转移瘤，对复发的肺转移瘤有必要重复切除病灶。像原发支气管肺癌不应行局部切除术，而骨肉瘤的肺转移瘤是由血源性播散的，不需切除淋巴管，故可行局部切除术，因此少数病例实行肺段切除术，肺叶切除术或全肺切除术。转移性肿瘤的生存率极低。但有人指出，反复切除复发的转移瘤总次数增加4次，病人生存期大大延长。六、手术后的辅助治疗尚无前沿性研究证明手术后附加化疗的疗效。手术的转移。联合化疗或多或少的降低化疗后反应。无论如何仍然要讨论术后化疗，下列病人肯定要化疗：多处转移（3个以上）原发灶再次手术后6月至一年后发生的转移，肺部病变不完整切除术或脏层胸膜受侵的病人。七、不能切除的肿瘤骨肉瘤对放疗不敏感。当一个肿

10、瘤无法切除时，仍考虑行化疗以利于局部病灶控制。我支持用化疗。尽管对化疗药反应者极少，化疗时肿瘤缩小，以便为再次手术提供机会。八、结论转移灶切除术后，每3月做一次胸部CT以了解有无复发。每年做一次原发部位骨扫描以了解有无远距离骨转移。许多因素均影响病人的生存。儿科肿瘤病人预后不良的因素包括：年龄小于10岁，肿瘤术前对化疗不敏感，骨骼中轴受侵害，肿瘤有跳跃性，病情急剧发展，存在一定的癌基因。在骨肉瘤基因中，发挥重要作用的癌基因是：视网膜神经胶质瘤（RB）的致癌基因及p53致癌基因。有遗传的视网膜神经胶质瘤的病人发生骨肉瘤的数量有更大的遗传素质。一些研究证明视网膜神经胶质瘤基因位于13号染色体的q1

11、4位点，也是骨肉瘤发生的遗传位点。在一些肿瘤病人以及25%的骨肉瘤患者中P53基因发生突变。其它的因素亦可导致恶劣的预后：多倍体，高分化的肿瘤细胞，原发癌治疗不完善以及肺外转移。即使是进行了完善的原发灶治疗的肺转移患者，下列因素亦可遭遇不良预后：1·肺转移灶的不全切除或不可切除。2·脏层胸膜受侵犯。3·转移灶数量大。很多文献研究了肿瘤的数量与生存率的关系。同时研究还显示原发肿瘤切除术后6个月之内出现三个以上的肺转移瘤预后更差。然而在转移瘤数量与治疗效果差之间关系没有达成共识。超过16个甚至更多的肺转移瘤是不可能完全切除的。4·一些研究证明临界性肿瘤具有极

12、低的生存率。5·原发灶切除后短时间复发的病例。横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤和其它软组织肉瘤经常转移到肺。这些肿瘤一般对化疗药物有效。这些肿瘤治疗分为阶段即原发性肿瘤切除。化疗和放疗，预后也好。出现转移瘤的病人远期预后差，在疾病期五年存活率急速下降。转移瘤经常广泛传播难以切除。软组织肉瘤转移瘤切除术仅针对有孤立的肺转移瘤，孤立的肺转移瘤对化疗和放疗无效。肾母细胞瘤瘤对一个肾母细胞瘤的初期检查包括腹部和胸部的CT，用于明确肿瘤的性质和有否转移，疑似肺转移需做活组织检查证实为转移瘤。虽然肺转移瘤治疗效果差，但是生存期比其它转移的小儿癌长的多。这是由于这种肿瘤对全肺的治疗和化疗有效，没有证据支持在肺

13、转移瘤时做肺切除。肺转移瘤切除术的试验没有显示出化疗和放疗对转移瘤有更好的效果。为此，对常规化疗无效的有肺转移瘤病人实行转移瘤切除术。肝肿瘤多数小儿肝肿瘤包括：肝母细胞瘤和肝细胞癌。在小儿肝肿瘤病例中有三分之一的病人有局部或远处转移播散的放射学诊断依据。肝肿瘤切除术后通过检测AFP逐渐升高的水平也可检测肺转移瘤。原发性肝肿瘤的切除为病人长期无瘤生存提供更好的机会。肝肿瘤切除术是通过肝叶切除或三分段的切除完成的。正像转移性骨肉瘤的病例一样，重复切除保留的肺组织可以延长病人的生存时间。肝转移瘤肝转移瘤在小儿肿瘤中不常见，一般表现为转移范围大，不能手术切除。然而在Wilms瘤病例中，肝转移瘤切除的病

14、人延长长期存活时间，而肝转移瘤切除术受原发性肿瘤的延伸范围的直接影响。这样，肝转移瘤由原发性肿瘤侵入到肝或由血源播散到肝脏。肝转移瘤应早期切除，但多数病例手术被延迟。在外科手术考虑的因素有：原始手术过大，预测肝切除范围以及患者的一般状况。化疗和放疗大大缩小了肿瘤的范围。因此，在二次剖腹手术的病人的巨大肿瘤和局部重要结构受到损害的肿瘤更容易切除。视神经母细胞瘤视神经母细胞瘤是唯一一个转移性肝肿瘤为临床表现的。患儿在S期，视神经母细胞瘤临床表现为：肝大、皮下结节和一个活跃的骨髓。在这些患儿里大量肿瘤充满了肝脏引起呼吸困难、凝血病、胃肠功能障碍（经常呕吐）、肾功能衰竭。在多数患者，对肝肿瘤无治疗措施

15、，长期生存的机会与疾病的期和期一致。然而肝肿大的症状是致命的。治疗方法包括小剂量放疗或小剂量环磷酰胺。一些外科医生建议外科采用硅化橡胶或采用聚四氟乙烯修补肿大的腹壁。这种手术效果是可疑的，出现脓毒败血症。在S期不作姑息性切除术。中枢神经系统转移瘤在实体瘤患儿，中枢神经系统转移瘤是罕见的。对小儿肿瘤多种治疗方法改进更好的增加患儿存活的机会，同时也延长了患儿发生脑转移瘤的时间。在系统化疗的患儿脑转移复发率高，在患者脑转移瘤的初始诊断时，大脑是一个药物性地保护肿瘤。？最可能转移到脑的肿瘤是尤文肉瘤和横纹肌肉瘤。所有尤文肉瘤病人的3%在早期诊断出现中枢神经系统转移瘤。几乎所有病人都有中枢神经系统症状：

16、头痛（最常见）、晨起呕吐和嗜睡。转移性中枢神经系统损害可导致颅压升高，颅压升高的表现是Cushings三联征（高血压、心动过缓、呼吸暂停）。在重症病例中，脑疝形成而导致病人在外界反应、呼吸节律、瞳孔大小和肢体功能发生改变。对颅内压升高的治疗仅次于对脑转移瘤的治疗，方法包括：降低静脉血流到维持75和给予地塞米松（首次给予负荷量1mg/kg，随后按0.5mg/kg，一日四次）。另外补充治疗包括利尿剂，乙酰唑胺（减少脑脊液产生），和过度换气（因为过度换气克致大脑局部缺血，故慎用）。应行颅内压监测和预防癫痫发作。即使没有颅内压升高，有中枢神经系统转移瘤地病人表现是忧郁的。不考虑组织学检查，脑转移瘤诊断

17、后病人生存时间不超过3个月。主要治疗方法是化疗，化疗也提供病人长期生存的机会。虽然手术切除中枢神经系统转移瘤的小儿患者达到长期存活有报道，但没有足够证据支持转移瘤的手术切除。脊椎的转移瘤骨的转移瘤很少外科治疗。然而脊椎转移瘤有椎核损害时需及时诊断和外科手术治疗。视神经母细胞瘤时最常见的转移到脊椎的非中枢神经系统小儿肿瘤。脊椎转移瘤可以是继发于肿瘤的延伸，经淋巴播散入椎孔，或血源性播散到骨髓。虽然腰椎是最常见转移的部位，但胸椎转移瘤趋向于椎核侵害，需要外科手术治疗。脊椎转移瘤最常见临床症状是背部疼痛和步态变化。发展成神经性后遗症包括神经根痛，感觉消失，肠道及膀胱功能障碍，最终瘫痪。出现症状在最初

18、的24小时，这些症状发展预示预后不佳。MRI是最好的诊断脊椎转移瘤的方法。在没有广泛神经症状出现时，采用多种药物的治疗，大剂量类固醇缓解疼痛，放疗用于治疗于神经损害有关的脊椎肿瘤，但神经损害处的骨结构未受损害，放疗无效的须行外科手术。外科减压一般用于年龄小的患儿，这些患儿有骨质的大破坏，通过前面或后面方法进行减压。前面的方法是切除前面的肿瘤和脊柱后凸的矫正，后面的方法适用于多层面的脊椎减压，后面骨的切除必须使用像Luque rods的固定器械。两种外科减压方法有助于患者更好的缓解疼痛。九、参考文献Bergen GA,Shelhamer JH. Pulmonary infiltrates in

19、the cancer patiens. Infect Dis Clin North Am 1996;10:297-325.Black CT,Lunk SR, Musemeche CA, et al. Aggressive excision of pulmonary metastases is warranted in the management of childhood hepatic tumors. J Pediatr Surg 26:1082-1086.Bouffet E, Doumni N, Thiesse P, et al. Brain metastases in children with solid tumor. Cancer 1997;5:403-410.Harris MB, Gieser P, Goorin AM, et al. Treatment of metastatic osteos