慢性乙性肝炎

1、会计学1慢性乙性肝炎慢性乙性肝炎疾疾 病病 知知 识识潘晨，新编病毒性肝炎，19981. 完整的病毒颗粒，也称为Dane颗粒2. 球形颗粒3. 管形颗粒乙肝病毒（乙肝病毒（HBVHBV）的形态类型）的形态类型*球形和管形的颗粒分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒乙肝病毒结构乙肝病毒结构l乙肝表面抗原(HBsAg)，为存在于三种病毒颗粒表面的糖蛋白,作为病毒的附属蛋白l乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane颗粒中的已磷酸化的衣壳蛋白l乙肝e抗原(HBeAg)，为被感染的宿主细胞产生和分泌的一种蛋白质部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制细胞核细胞浆内质网A(n)有感

2、染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译乙肝病毒复制的独特性表现在细胞核内存在稳定的cccDNA池，该池的存在成为乙肝慢性感染持久不愈的根源。姚光弼，临床肝脏病学，2004乙肝病毒乙肝病毒(HBV)(HBV)的基因分型的基因分型 野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。 HBV基因型可分为8型（A,B,C,D,E,F,G,H） 中国人主要为B型和C型 不同基因型对疾病发展、治疗的影响 自发性HBe血清转换 肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性 对干扰素的治疗应答慢性乙肝治疗指南，20051.

3、骆抗先，乙型肝炎基础和临床骆抗先，乙型肝炎基础和临床.第第2版版.北京：人民卫生出版社北京：人民卫生出版社SSSRSSRRRSSRRRS抗病毒治疗抗病毒治疗姚光弼，临床肝脏病学，2004高亲和力核苷酸负链单链DNA药物抑制HBV 多聚酶 (野生型)MDYD核苷酸负链单链DNA药物抑制减弱HBV 多聚酶 (变异株)亲和力降低VDYD种类种类病原学病原学传播方式传播方式起病方式起病方式流行情况流行情况疫苗疫苗甲肝甲肝甲肝病毒甲肝病毒(HAV)消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴发流行发流行有有乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒(HBV)血液、体液血液、体液及母婴及母婴急性、慢性急性、慢性散发性散

4、发性有有丙肝丙肝丙肝病毒丙肝病毒(HCV)血液、体液血液、体液及母婴及母婴急性、慢性急性、慢性散发性散发性无无丁肝丁肝丁肝病毒丁肝病毒(HDV)血液、体液血液、体液急性、慢性急性、慢性散发性散发性无无戊肝戊肝戊肝病毒戊肝病毒(HEV)消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴发流行发流行无无庚肝庚肝庚肝病毒庚肝病毒(HGV)血液，体液血液，体液及母婴及母婴急性，慢性急性，慢性常与常与HBV或或HCV合并感合并感染染无无姚光弼，临床肝脏病学，2004马亦林，传染病病学，2005姚光弼，临床肝脏病学，2004世界其它地区世界其它地区 变性变性 坏死坏死 小叶支架塌陷小叶支架塌陷 纤维化纤维化

5、 假小叶假小叶 肝硬化肝硬化 HBV 复制复制 免疫清除免疫清除 功能性肝细胞功能性肝细胞 纤维瘢痕组织纤维瘢痕组织 乙肝病毒是如何致病的？乙肝病毒是如何致病的？- -免疫清除的双刃性免疫清除的双刃性 反复发作反复发作 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴发肝炎暴发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-） 1520%肝硬化肝硬化 Go

6、w pj et al. BMJ 2001; 323:1164乙型肝炎感染的自然病程乙型肝炎感染的自然病程HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动性携带状态非活动性携带状态 再活动再活动慢性慢性HBVHBV感染的自然病程感染的自然病程姚光弼，临床肝脏病学，2004注：1pg /ml HBV DNA= 2.83105copy/ml; 1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml； 1 IU/ml 5.6copy/ml急性乙肝痊愈的典型血清学过程急性乙肝痊愈的典型血清学过程接触乙肝病毒后的时间（周）接触乙肝病毒后的时间（周）滴度滴度症状症

7、状HBeAg抗抗-HBe总总 抗抗-HBc抗抗-HBc IgM抗抗-HBsHBsAg0481216202428323652100接触乙肝病毒后时间（接触乙肝病毒后时间（周周）滴度滴度抗抗-HBc IgM总总 抗抗-HBcHBsAg急性急性(6 个月个月)HBeAg慢性慢性(年年)抗抗-HBe048 12 16 20 24 28 32 3652慢性乙肝病程的典型血清学过程慢性乙肝病程的典型血清学过程HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBcHBV DNA意义意义+病毒强复制，传染性强病毒强复制，传染性强+病毒低水平复制病毒低水平复制+病毒强复制，传染性强病毒强复制，传染性强（发生变

8、异）（发生变异）+病毒复制弱或基本停止病毒复制弱或基本停止+感染后恢复，已产生免疫感染后恢复，已产生免疫力力+注射疫苗后已产生免疫力注射疫苗后已产生免疫力姚光弼，乙型肝炎，2003 指标：三种常用的计分系统 HAI（组织学活动性指数）即Knodell评分 METAVIR Ishak （修订的HAI） 意义： 了解肝脏炎症坏死和纤维化程度 评价治疗的疗效评价的要素评价的要素得分范围得分范围分级（坏死和炎症）018 汇管区损伤或不伴桥状坏死 小叶内变性和局灶坏死 汇管区炎症0100 40 404分期（纤维化）0 4乙肝病毒慢性感染乙肝病毒慢性感染携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝

9、乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关乙肝相关肝癌肝癌隐匿性隐匿性慢性乙肝慢性乙肝HBV携带携带者者(HBV DNA+)非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(HBV DNA)代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙肝传染途径传染途径传染源传染源健康人群健康人群持续抑制持续抑制 HBV 复制复制1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005,4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 慢性乙肝治疗指南，20

10、05中国慢性乙肝防治指南 HBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNAHBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNAA(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA干扰素 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的另一个方面，但目前尚缺乏乙

11、型肝炎特异性免疫治疗方法 适用于不能耐受或者不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者 现有的药物主要有胸腺肽 1，可增强非特异性免疫功能- 主要产品：日达仙（美国赛生公司） 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其疗效尚需进一步验证。 苦参素 (氧化苦参碱) 系从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。作用机制不明确，疗效尚需进一步验证- 主要产品：天晴复欣（正大天晴）贺普丁产品知识贺普丁产品知识贺贺 普普 丁丁l通用名：拉米夫定片l核苷类似物l23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体l与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性左

12、旋镜像体NNH2OOSHON阻止HBV DNA合成，通过：l竞争性抑制HBV DNA聚合酶l参与新的HBV DNA链合成过程中，终止新链合成拉米夫定拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP)拉米夫定的作用机制拉米夫定的作用机制拉米夫定的药代动力学拉米夫定的药代动力学l吸收： - 生物利用度为8085% - Cmax为1.1-1.5ug/ml ， Cmax 的Tmax约1小时l排泄： - 清除半衰期为5-7小时- 体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时l拉米夫定主要以原形经肾脏排泄l拉米夫定的肝脏代谢程度低(5-10%)l临床上明显的药物相互作用少见l与食物同时服用，不会改变其生物利

13、用度l肌酐清除率50ml/分的患者应降低用药剂量 拉米夫定的药代动力学拉米夫定的药代动力学研究代号研究目的研究对象研究设计人数研究中心试验时间NUCB3017拉米夫定长期治疗的组织学，血清学等疗效和耐受性 曾参加过拉米夫定二、三期临床但未发生完全血清学应答的慢性乙肝病人多中心的拉米夫定开放研究275455年NUCB3018评估亚裔华人中YMDD变异的出现对治疗的组织学应答的影响HBeAg抗原阳性的代偿性慢乙肝病人拉米夫定的开放研究54香港台湾新加坡5年NUCB4006研究拉米夫定治疗对疾病进展的影响有病毒复制肝纤维化证据的代偿性成年慢乙肝患者多中心，随机，双盲，安慰剂对照的研究651415年/

14、3年研究代号研究目的研究对象研究设计人数研究中心试验时间NUCB3026中国III期临床慢乙肝患者长期使用拉米夫定的疗效和安全性HBeAg阳性的成年慢性乙肝患者多中心，随机，双盲，安慰剂对照阶段12周；再进入开放的拉米夫定治疗至5年440512周/5年NUCB30925中国IV期临床验证国产拉米夫定治疗慢乙肝患者的疗效和安全性慢性乙肝（HBeAg阳性和阴性，成年和青少年ALT正常和异常）共分三组： HBeAg阳性, HBVDNA阳性, ALT异常HBeAg阴性,HBVDNA阳性, ALT异常HBeAg阳性, HBVDNA阳性, ALT正常2200441年11th International S

15、ymposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定12 周周双盲双盲0123拉米夫定拉米夫定开放标签开放标签随访随访拉米夫定拉米夫定重新治疗重新治疗45年年拉米夫定拉米夫定开放标签开放标签复发复发随机化随机化11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003l Abbott/Chiron 转换转换 从治疗前到第从治疗前到第5252周周260基线时基线时:l 在第在第12周前中位周前中位 ALT 恢复正常，并维持至第恢复正常，并维

16、持至第208周周26051/130M=6042/140M=5023/178M=1232/143M=4726/65M=2513/83M=719/67M=239/15M=35/17M=16/14M=445/116M=7434/63M=2712/17M=129/58M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg 血清转换随基线血清转换随基线ALT水平增高而上升水平增高而上升 (所有患者中所有患者中)患者比例患者比例(%)HBeAg 血清转换血清转换 = HBeAg 阴性阴性, HBeAb 阳性阳性11th International Symposium on Viral Hepatitis

17、 and Liver Disease,2003研究结论研究结论中华传染病杂志，2003，11(2):103-108中华传染病杂志，2003，11(2):103-108病人数：病人数： 951 951 1317 1115 1317 1115 226 294 260 226 294 260 119 144 129 119 144 129中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 治疗治疗1212个月个月HBeAgHBeAg阴转和阴转和HBeAgHBeAg血清转换率血清转换率随治疗前随治疗前ALTALT水平的变化水平的变化病人病人 (%) (%)中华传染病杂志，2003，11(2):103

18、-108病人数病人数 784 111 1003 129 996 114 1016 113 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108改善改善进展进展中华传染病杂志，2003，11(2):103-108改善改善进展进展中华传染病杂志，2003，11(2):103-108中华传染病杂志，2003，11(2):103-108中华传染病杂志，2003，11(2):103-108安全性安全性评估评估- -不良事件不良事件- - 与与IIIIII期临床研究期临床研究( (NUCB 3026)NUCB 3026)结果比较结果比较中华传染病杂志，2003，11(2):103-108Dienstag

19、J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响-NUCB3017-NUCB3017拉米夫定拉米夫定1(给药研究期给药研究期)拉米夫定拉米夫定无拉米夫治疗期无拉米夫治疗期(0-12 月月)012345Bx = 肝活检肝活检Y= YMDD 变异检测变异检测BxBxY01BxYYYDienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17改善改善 (%)35/637/631/10恶化恶化(%)5/95/10坏死炎症评分改变坏死炎症评分改变( ( 2 2

20、 分分) ) ( (开放标签治疗开放标签治疗2424个月后与治疗前的比较个月后与治疗前的比较) )YMDD 2 年年3/228/2217/221/222/9Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-1712/193/331/25/95/61/23/11Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17桥状纤维桥状纤维化改善的化改善的患者比例患者比例 (%)桥状纤维桥状纤维化进展的化进展的患者比例患者比例(%)YMDD 2 年年桥样纤维化改善桥样纤维化改善 （HBV YMDD HBV YMDD

21、 变异患者）变异患者）治疗前治疗前治疗治疗24月月Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17肝硬化改善肝硬化改善（野生型（野生型HBVHBV感染者）感染者）治疗前治疗前治疗治疗24月月Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17贺普丁延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率贺普

22、丁延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率-NUCB4006-NUCB4006YF Liaw, JJY Sung, WC Chow, K Shue, O Keene, G Farrell CALM 研究小组研究小组.* 覆盖台湾覆盖台湾, 香港香港, 中国大陆中国大陆, 新加坡新加坡, 泰国泰国, 马来西亚马来西亚, 澳大利亚澳大利亚, 新新西兰西兰, 菲律宾等菲律宾等41个中心个中心Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清转换血清转换中止中止治疗治疗后随访后随访复发复发临床临床终点终点终止终止中止中止治疗后治疗后随访随访6 6个

23、月个月分析主要终点数据分析主要终点数据; ; 研究对象平均研究对象平均 29 29 岁岁( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位时间研究中位时间 32 (0-42) 32 (0-42) 个月个月双盲治疗双盲治疗拉米夫定拉米夫定一年一年开放试验开放试验随访随访6 6个月个月脱落脱落n: 651n: 651研究设计研究设计Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 由独立的病理学家评估由独立的病理学家评估 (Huang SN)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. lChild-

24、Pugh 评分上升 2l肝细胞肝癌l自发性细菌性腹膜炎l肾功能不全 l静脉曲张出血由临床终点委员会评估由临床终点委员会评估 / 确认确认Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 主要疗效终点用主要疗效终点用Coxs 比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估 (Whitehead 1997)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 基线特征基线特征* 0.7 MEq/ml特征特征 安慰剂安慰剂 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=436 年龄年龄(岁岁), 均

25、值均值 (SD) 44.8 (9.7) 44.1 (10.7) 男性男性 (n) 182 (85%) 370 (85%) 亚裔亚裔 (n) 210 (98%) 426 (98%) ALTULN 171 (80%) 338 (78%) HBeAg(+) 124 (58%) 252 (58%) HBV-DNA(+)* 174 (81%) 345 (79%) 两者均两者均 (+) 107 (50%) 223 (51%) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清转换血清转换中止中止治疗治疗后随访后随访复发复发临床临床终点终点终止终止中止中止治疗后

26、治疗后随访随访6 6个月个月分析主要终点数据分析主要终点数据; ; 研究对象平均研究对象平均 29 29 岁岁( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位时间研究中位时间 32 (0-42) 32 (0-42) 个月个月双盲治疗双盲治疗拉米夫定拉米夫定一年一年开放试验开放试验随访随访6 6个月个月67 (10%)67 (10%)71 (11%)71 (11%)脱落脱落n: 651n: 65153 (8%)53 (8%)460 (71%)460 (71%)NUCB4006NUCB4006研究研究 - - 设计与结果设计与结果Liaw et al. N Engl J Med. 2004

27、;351:1521-1531. * 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation(18%)(7.8%)自发性腹膜炎自发性腹膜炎 0 0Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 评估内容评估内容评分评分123脑病脑病*无无1-2 级级3-4 级级腹水腹水无无轻中度轻中度难治性难治性白蛋白白蛋白35g/L28 - 35g/L28g/L凝血酶原时间凝血酶原时间在参考值范围内在参考值范围内延长延长 2 sec胆红素胆红素2mg/dL(

28、3mg/dL(50m mol/L)延长延长2 sec出现疾病进展的时间出现疾病进展的时间双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间 ( (月月) )安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.001P=0.001Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 评分升高的时间评分升高的时间双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中

29、止治疗后随访拉米夫定拉米夫定P=0.023P=0.023出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间 ( (月月) )安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 诊断诊断HCC的时间的时间双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访安慰剂安慰剂 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)诊断诊断HCCHCC的比例的比例诊断时间（月）诊

30、断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5 5个病例个病例: HR=0.47; P=0.052: HR=0.47; P=0.052Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 达到临床终点病人的基线达到临床终点病人的基线Child-Pugh 评分评分Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 仅列出发生仅列出发生5项或以上事件的系统项或以上事件的系统 系系 统统* 安慰剂安慰剂 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=435 所有事件所有事件 38

31、 (18%) 54 (12%) 消化道消化道 11 (5%) 14 (3%) 肝胆、胰腺肝胆、胰腺 9 (4%) 11 (3%) 非特定部位非特定部位 5 (2%) 7 (2%) 创伤创伤 5 (2%) 6 (1%) 心血管心血管 2 (1%) 6 (1%) 泌尿系统泌尿系统 2 (1%) 5 (1%) 血液、淋巴系统血液、淋巴系统 3 (1%) 2 (1%)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)随机化之后的时间随机化之后的时间 (月月)0510152025061218

32、243036YMDD 变异对延缓疾病进展变异对延缓疾病进展的临床意义的临床意义疾病进展的疾病进展的患者患者%安慰剂安慰剂 (n=215)YMDD变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%11%18%Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 研研 究究 结结 论论l贺普丁长期治疗延缓了慢性乙肝的疾病进展 (p=0.001)l贺普丁长期治疗降低了肝细胞癌的发生率(p=0.047)l贺普丁长期治疗安全性良好l及早治疗 (CP6) 获益更多l即使在发生YMDD变异的患者中，发生疾病进展的比例仍比安慰剂组低Liaw et al. N Engl J Med.

33、2004;351:1521-1531. GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722贺普丁治疗慢性乙肝患者贺普丁治疗慢性乙肝患者1至至5年的年的不良事件发生率与安慰剂第不良事件发生率与安慰剂第1年相似年相似GASTROENTEROLOGY 2003;125:171417221. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepa

34、tology 1998;1670-16772. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J. Gen. Virol. 2000;81:75-833. Ling R, Harrison TJ. J. Gen. Virol. 1999;80:601-606拉米夫定和野生型拉米夫定和野生型HBV高亲和力核苷酸拉米夫定负链单链DNA抑制HBV 多聚酶 (野生型)MDYDY =酪氨酸M =蛋氨酸D =天冬氨酸拉米夫定和拉米夫定和YMDD变异株变异株HBV核苷酸拉米夫定负链单链DNA抑制减弱HBV 多聚酶 (变异株)亲和力降低VDYDY =酪氨酸M =蛋氨酸D =天冬氨酸发生发生YMDD

35、变异后病毒载量仍远低于基线值变异后病毒载量仍远低于基线值02000400060008000100000244876104128156180208时间时间(周周)HBV DNA (MEq/mL)A 中位中位 = 第第50百分位百分位B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者)C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者)BACYMDD 变异变异无无-YMDD 变异变异23226011th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003YMDD变异后变异后 ALT 值与基线值的比较值与基线

36、值的比较时间时间 (周周)ALT (xULN)A 中位中位 = 第第50百分位百分位B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者)C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者)012345670244876104128156180208BACYMDD 变异变异无无-YMDD 变异变异23226011th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,20031慢性乙型肝炎防治指南中华肝脏病杂志2005;13:881-8912 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al, APASL

37、 Guideline 2005Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101拉米夫定拉米夫定耐药患者加用贺维力耐药患者加用贺维力 HBV DNAHBV DNA中位改变中位改变* p0.001 与拉米夫定比与拉米夫定比贺维力贺维力 +拉米夫定拉米夫定* (n=20)贺维力贺维力 (n= 19)*拉米夫定拉米夫定 (n=19)治疗时间（周）治疗时间（周）081624324048HBV DNA 改变改变(log10 copies/mL) 换用换用贺维力贺维力单独治疗的患者中单独治疗的患者中37% 出出现现3级级ALT升高升高9.08.54.09

38、.33.08.3012345678910Lam +贺维力贺维力 Lam + 安慰剂安慰剂中位中位 HBV DNA (log copies/mL)基线基线 52 周周104 周周Perrillo et al J Hepatol (abst); 20042年结果年结果 2周内使HBV DNA水平下降97%血清HBV DNA中位数变化(%)200-20-40-60-80-100安慰剂(n=107)贺普丁100mg(n=322)治疗周数0 4 81227375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）疗程（年）HBeAg血清转换血清转换患者患者(%)ALT

39、 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)Guan, et al. 2002 贺普丁贺普丁的疗效持久的疗效持久停药后停药后2 21 1个月个月( (中位数中位数) )随访随访III期临床综合数据 疗效持久的患者(%)8171020406080100正常血清ALT HBeAg血清转换 22/3134/42治疗时间（周）治疗时间（周）血清血清血清血清Perrillo et al 1999胆红素胆红素治疗时间（周）治疗时间（周）白蛋白白蛋白变化变化Perrillo et al 1999暴露后的时间（周）暴露后的时间（周）0481216202428323652100免疫抑制免

40、疫抑制免疫反弹免疫反弹化疗过程中化疗过程中HBV活跃复制活跃复制-肝炎复发前病毒复制增强肝炎复发前病毒复制增强W Yeo et al. J Med Virol 2001; 65: 4731开始用贺普丁开始用贺普丁化疗疗程数化疗疗程数2340100200300400500600700020406080100120140ALT04812162024HBV DNAALT (IU/ml)HBV DNA (loge ) 基因组当量基因组当量/ml0/160/16(9/29)(6/29)P=0.017P=0.05Li Lin Lim et al. Hepatology 2000; Vol 32, No 4

41、 Pt 2: abstract 118331%21%0%5%10%15%20%25%30%35%病例病例%出现复发的病例出现复发的病例复发后的死亡复发后的死亡贺普丁预防用药贺普丁预防用药未治疗未治疗(9/29)(6/29)贺维力产品知识贺维力产品知识*内生肌酐清除率 50 mL/min时需调整剂量HBsAg 包膜包膜贺维力贺维力A(n) HBV病毒病毒颗粒颗粒(-)-DNAmRNAcccDNADNA polRT贺维力阻断贺维力阻断HBV复制的多个环节复制的多个环节包裹的前基因包裹的前基因 mRNARTRTRT部分双链部分双链 DNART HBV病毒病毒颗粒颗粒Hepsera US Prescr

42、ibing InformationData on File, Sciences, Inc.计算出的肌酐清除率 (mL/min)5020-4910-19血液透析患者每24小时 10 mg每48小时10 mg每72小时10 mg血透后每7天10 mg Hepsera US Prescribing Information研究研究研究期限研究期限 研究设计研究设计全球注册临床研究全球注册临床研究 （核心研究）（核心研究）437HBeAg +, 肝功能代偿 (n=511)*III期临床: 48 周 延长期研究：4 年 随机,双盲,多中心,安慰剂对照438HBeAg -,肝功能代偿(n=184)III期临

43、床: 48 周 延长期研究：4年中国中国 II/III 期注册研究临床期注册研究临床ADF 30001HBeAg +,肝功能代偿(n=480)III期临床: 52 周 延长期研究: 4年 随机,双盲,多中心,安慰剂对照*包括贺维力30mg组贺维力临床研究总览贺维力临床研究总览(1)全球和中国全球和中国III期注册研究期注册研究研究研究 研究期限研究期限 研究设计研究设计拉米夫定耐药拉米夫定耐药HBV III 期临床试验期临床试验代偿性代偿性465 A: HBeAg+ (n=95)52 周 + 随访随机, 双盲, 多中心, 安慰剂对照461 HBeAg + (n=59)48 周 + 随访随机,

44、双盲, 多中心,活性对照失代偿性失代偿性465 B: 肝移植后(n=40)52 周 + 随访随机, 双盲, 多中心, 安慰剂对照435肝移植前后(n=324)未设定终点期限开放标签, 多中心 贺维力研究总览贺维力研究总览(2) 全球支持性研究全球支持性研究研究研究 研究期限研究期限 研究设计研究设计其它其它481HBeAg 血清转换患者 (n=45)停药后 随访中位数: 144 周多中心, 多国, 长期, 停药后 观察研究贺维力研究总览贺维力研究总览(3)肝活检肝活检肝活检 (可选)9648周0贺维力 (n=171)基线:DNA 8.4ALT 2.3xULNPLA (n=167)贺维力 (n=

45、138)PLA (n=71)贺维力 (n=85)144192240长达3年的贺维力延长期治疗(n=65)Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 复常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg阴转HBeAg 血清转换结果HBV DNA自基线变化的中位数ALT自基线变化的中位数HBeAg消失*- 4.05 log10 copies/mL (n=41)- 50 U/L (n=41)60%HBeAg血清转换*HBsAg血清转换48%2% (4/171)

46、肝活检炎症坏死改善67% (n=15)肝活检纤维化改善Knodell炎症坏死评分变化的中位数Ishak纤维化评分变化的中位数60% (n=15)- 4- 1Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969*Markov双侧可能性患者比例(n=65)贺维力相关的严重不良事件0确认的血清肌酐升高 0.5 mg/dL（第3.5年开始出现）9% （6/65）停用贺维力3% (2/65)阿德福韦耐药变异株20% （13/65）病毒学耐药*18% （12/65）临床耐药*8% （5/65）Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969*

47、病毒学耐药：突变+确诊的病毒学反跳，病毒载量与治疗最低值时相比上升1log10copies/ml或从未ULNMarcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969肝活检肝活检 (4年贺维力治疗队列年贺维力治疗队列的基线肝活检的基线肝活检)肝活检肝活检肝活检肝活检(4年贺维力治疗队列的年贺维力治疗队列的第第1年肝活检年肝活检)肝活检肝活检0Wk 48Wk 96Wk 144ADV (n = 55)ADV (n = 70)PLB (n = 62)ADV *(n = 123)ADV (n = 60)ADV(n = 80)PLB* (n = 40)肝活检肝活检Wk 240AD

48、V (n = 55)ADV (n = 40)贺维力长期治疗代偿性贺维力长期治疗代偿性e抗原阴性患者：抗原阴性患者：研究研究438/41268%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者%血清 HBV DNA ULN发生率（发生率（%）Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483*VR定义为：基因变异+HBV DNA较治疗最低点升高超过1 log10 copies/ml或从未低于4 log10 copies/mlHadziyannis et al. AASLD 2006. Abstract 977病毒遗传物质 拷贝中位数（cp

49、/cell）对照组n=24贺维力治疗组n=24下降cccDNA1.690.04538倍总HBV DNA9.40.085110倍胞内病毒DNA8.210.016530倍前基因组RNA5.730.10256倍173ADF 30001研究研究12周周 筛选期 双盲期 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV (n=120)12周周28周周双盲期 2开放治疗期1ADV 开放治疗开放治疗 开放治疗期2ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV 开放治疗开放治疗 ADV 开放治疗开放治疗 4 年年P

50、AA组AAA组AAP组Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21- -5.0log10-5.3log10-5.2log10-4.5log10-5.0log10-5.2log10-0.2log10-4.7log10-4.9log10Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2197%94%93%94%91%92%22%89%92%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2130%45%42%28%42%40%1%41%39%Yimin Mao et

51、 al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2169%76%78%79%78%80%21%71%78%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB210.70.60.60.60.60.63.00.60.6Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21* 持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝

52、数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用贺维力，但继续在研究中进行无药随访。 Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21N (%)PAAAN=120AAAA N=240AAPA N=120总计感染性疾病鼻咽炎上呼吸道感染乙肝复发11(9.2%)18(15%) 2（1.7）21(8.8%) 33(13.8%)7(2.9%)5(4.2%)18(15%) 13(10.8%)37（7.7%） 69（14.5%）22（4.6%）全身异常乏力8(6.7%)8(3.3%)9(7.5%

53、)25（5.2%）实验室检查异常ALT升高5(4.2%)9(3.8%)13(10.8%)27（5.6%）Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21N (%)第一年第一年N=480第二年第二年N=480第三年第三年N=480肌酐比基线值升高肌酐比基线值升高0.5mg/dL 下次随访证实下次随访证实超过正常值范围超过正常值范围12* （2.9%）1*0*8(1.7%)008 (1.7%)21血磷血磷 0.5mg/dL，但因数据录入错误而被包含进来，已作相应更正。 Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract

54、 LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv 非MDDvYMDDv非YMDDvYMDDv 非YMDDv基线HBV DNA106拷贝/ml的病例数239352182189852周23/23 100%89/92 97%50/5296%168/179 94%3/1817%22/9723%104周21/22 95%84/90 93%47/5290%152/166 92%18/18 100%84/9688%156周20/22 91%83/89 93%49/5392%147/159 9

55、2%17/17 100%84/9390%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21187研究研究481481Chang et al. EASL 2004研究研究 437 中出现中出现HBeAg 血清转换血清转换*, HBV DNA100,000拷拷贝贝/ml 停药后停药后 随访随访 0 *定义: HBeAg 阴转及 HBeAb 转阳前16周每 4 周 随访一次，然后每24 周随访一次研究研究 481(n=45)中位数144周TT Chang, et

56、al J Hepatology 2006,44(suppl,2):S187-503患者（%）n=4541例患者（91%）4例患者（9%）TT Chang, et al J Hepatology 2006,44(suppl,2):S187-503持久血清转换者 （n=41）HBeAg逆转者 （n=4）血清转换后继续阿德福韦酯治疗的时间中位数a为41周（范围：9-144周）20周21周24周32周a.中位周数从第一次记录到血清转换的时间开始计算Chang et al. EASL 2006，Abstract 503Chang et al. EASL 2004代偿性肝病代偿性肝病研究研究465465和

57、研究和研究461461194随访随访10452 周0研究研究 465LAM + 贺维力贺维力 (n=46)LAM + 安慰剂安慰剂 (n=48)失代偿性失代偿性 (n=26) AHBeAg+, 代偿性(n=94)BHBeAg+/-失代偿, 肝移植后(n=40)Post OLT (n=14) 贺维力贺维力 10 mg (n=19)研究研究 461HBeAg+/-n=58LAM + 安慰剂安慰剂 (n=19)LAM + 贺维力贺维力 (n=20)48 周0研究 465: Perillo et al., Gastroenterology 2004研究 461: Peters et al., Gast

58、roenterology 2004465研究： Perillo et al., Gastroenterology 2004461研究： Peters et al., Gastroenterology 2004465研究： Perillo et al., Gastroenterology 2004461研究： Peters et al., Gastroenterology 2004465461HBV DNA 阴性(48周,PCR方,LLD=1000copies/mL) HBV DNA 基线至48周变log10(DAVG48)ALT正常化(48周)ALT正常化(48和52周)HBeAg消失和血清转换(52周)HBV DNA 阴性(52周,PCR方法,LLD=200copies/mL)HBV DNA 水平较基线的改变(52周)研究研究465A和研究和研究461血清血清HBV DNA*水平变化中位数水平变化中位数* Roche Amplicor Cobas PCR分析；LLQ：200 拷贝/mL 与基线相比， p0.00123456789100 4 8 1216202428323640444852时间时间 (周周)HBV DNA水平中位数水平中位数 (log10 拷贝拷贝/mL)LAM (n=48)贺维力