化疗在晚期肺癌治疗中的应用

1、化疗在晚期化疗在晚期NSCLC治疗中的地位治疗中的地位ALI-3-20130220-094肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程1994199520032004200820092013组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌顺铂等化顺铂等化疗药物疗药物非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉西他滨吉西他滨等第三代等第三代化疗药物化疗药物鳞癌鳞癌化疗化疗鳞癌鳞癌首选化疗首

2、选化疗非鳞癌非鳞癌化疗，培美化疗，培美曲塞是优选曲塞是优选非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变阴性或未知阴性或未知首选化疗，首选化疗，培美曲塞是培美曲塞是优选优选EGFR突变突变阳性阳性化疗化疗(培美曲培美曲塞是优选塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程1994199520032004200820092013组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗非小细胞肺癌

3、非小细胞肺癌顺铂等化顺铂等化疗药物疗药物非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉西他滨吉西他滨等第三代等第三代化疗药物化疗药物鳞癌鳞癌化疗化疗鳞癌鳞癌首选化疗首选化疗非鳞癌非鳞癌化疗，培美化疗，培美曲塞是优选曲塞是优选非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变阴性或未知阴性或未知首选化疗，首选化疗，培美曲塞是培美曲塞是优选优选EGFR突变突变阳性阳性化疗化疗(培美曲培美曲塞是优选塞是优选)；EGFR-TKI1990年前有哪些化疗药物应用于晚期年前有哪些化疗药物应用于晚期NSCLC?NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.1965-1989 环磷酰胺环磷酰胺 白消安白消安 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 洛莫司汀洛

4、莫司汀 替加氟替加氟 丝裂霉素丝裂霉素 顺铂顺铂 长春地辛长春地辛 多柔比星多柔比星 UFT 1995年的年的英国医学杂志英国医学杂志：“尽管细胞毒化疗已常规应用尽管细胞毒化疗已常规应用于小细胞肺癌，但其在非小细于小细胞肺癌，但其在非小细胞肺癌中的应用仍然存在争议胞肺癌中的应用仍然存在争议 (Remain controversial)”NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.荟萃分析：以顺铂为基础的荟萃分析：以顺铂为基础的化疗方案显著降低死亡风险化疗方案显著降低死亡风险02040608010006121824时间时间 (月月)生存概率生存概率死亡风险显著降低死亡风险显著降

5、低23% HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001支持治疗支持治疗+以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗 (n=416)支持治疗支持治疗 (n=362)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.1年生存率显著提高年生存率显著提高10% (5%15%)肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程1994199520032004200820092013组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺

6、癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌顺铂等化顺铂等化疗药物疗药物非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉西他滨吉西他滨等第三代等第三代化疗药物化疗药物鳞癌鳞癌化疗化疗鳞癌鳞癌首选化疗首选化疗非鳞癌非鳞癌化疗，培美化疗，培美曲塞是优选曲塞是优选非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变阴性或未知阴性或未知首选化疗，首选化疗，培美曲塞是培美曲塞是优选优选EGFR突变突变阳性阳性化疗化疗(培美曲培美曲塞是优选塞是优选)；EGFR-TKI 1998年年临床肿瘤研究杂志临床肿瘤研究杂志“1990s的研究显示，应用紫杉醇、的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞多西紫杉醇、吉西他滨、长

7、春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期更高的有效率和更长的生存期”Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100ECOG 1594：吉西他滨吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出Schiller J, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂 (n=288)：3.4个月个月吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂 (n=288)：4.2个月个月*多西他赛多西他赛/顺铂顺铂 (n=289)：3.7个月个月紫杉醇

8、紫杉醇/卡铂卡铂 (n=290)：3.1个月个月中位中位TTP* vs. 紫杉醇紫杉醇/顺铂：顺铂：P=0.001时间时间 (月月)0510152520300.01.00.80.20.40.6生存概率生存概率ECOG 1594研究显示：三代化疗药物的疗研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响效不受组织学类型的影响WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案方案鳞癌鳞癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大细胞癌大细胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂6.99.16.160.09吉西他滨吉

9、西他滨/顺铂顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂9.37.68.36.90.37P值值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂3.73.53.92.20.25P值值0.20.190.560.68肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程1994199520032004200820092

10、013组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌顺铂等化顺铂等化疗药物疗药物非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉西他滨吉西他滨等第三代等第三代化疗药物化疗药物鳞癌鳞癌化疗化疗鳞癌鳞癌首选化疗首选化疗非鳞癌非鳞癌化疗，培美化疗，培美曲塞是优选曲塞是优选非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变阴性或未知阴性或未知首选化疗，首选化疗，培美曲塞是培美曲塞是优选优选EGFR突变突变阳性阳性化疗化疗(培美曲培美曲塞是优选塞是

11、优选)；EGFR-TKIJMEI研究研究：晚期晚期NSCLCNSCLC二线治二线治疗疗的的IIIIII期临床研究期临床研究培美曲塞培美曲塞 vs 多西他赛二线多西他赛二线 治疗治疗Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.非鳞癌亚组非鳞癌亚组培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期1.3个月，个月，降低死亡风险达降低死亡风险达22%Scagliotti G, et al. Oncologist 2009; 14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475培美曲塞培美曲塞 (

12、n=205)多西他赛多西他赛 (n=194)时间时间 (月月)生存率生存率0.01.00.80.60.40.28.006121824309.3降低死亡风险降低死亡风险22%用在一线如何？JMDB研究：培美曲塞研究：培美曲塞 /顺铂一线治疗顺铂一线治疗一线对照吉西他滨一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期顺铂治疗晚期NSCLC的的III期研究期研究Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组迄今样本最大且唯一入组1600例例晚期晚期NSCLC一线治疗的一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球

13、多中心的III期研究期研究预设的非鳞癌亚组分析显示：预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51培美曲塞培美曲塞 + 顺铂顺铂(N=512)吉西他滨吉西他滨 + 顺铂顺铂(N=488)Median(95% CI)11.8 mos (10.4, 13.2)10.4 mos (9.6, 11.2)Adjusted HR(95% CI)0.81 (0.70, 0.94)优效性检验优效性检验 P=0.005用于晚期NSCLC维持治疗？JM

14、EN研究研究：培美曲塞换药维：培美曲塞换药维持持治疗治疗对照安慰剂联合对照安慰剂联合BSC维持治疗的维持治疗的III期临床研究期临床研究样本量样本量600例例晚期晚期NSCLC维持治疗的维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究期研究Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期存期4.5个月，总生存期达个月，总生存期达15.5个月个月HR=0.4495%C=0.36-0.55P500例例晚期晚期NSCLC非鳞癌维持

15、治疗的非鳞癌维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究期研究Paz-Ares L, et al., Lancet Oncol 2012; 13: 247-55 培美曲塞一线诱导培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著非鳞癌维持治疗可显著非鳞癌NSCLC延长延长OS至至16.9月月1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)：中位14.0个月OS时间 (月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191受试患者受试患者培美曲塞培美曲塞 +BSC N=359276 20

16、0 138 7715 0安慰剂安慰剂 + BSCN=180132 78 49 23 8 0Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.培美曲塞是晚期培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择非鳞癌患者的优先选择 培美曲塞用于非鳞癌的疗效更优培美曲塞用于非鳞癌的疗效更优NSCLC组织学分组组织学分组一线治疗一线治疗Pem/Cis vs. Gem/Cis维持治疗维持治疗Pem vs. Placebo二线治疗二线治疗Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌非鳞癌*N=618N=634N=325N=156

17、N=205N=194 mOS(月月)11.010.115.510.39.38.0 校对的校对的HR(95% CI) P值值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月月)9.410.89.910.86.27.4 校对的校对的HR(95% CI) P值值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018Scagliotti G. et al. J Thorac Onc

18、ol.2011; 6(1): 64-70.*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNCCN指南推荐进行指南推荐进行NSCLC治疗治疗应首先确定组织学类型应首先确定组织学类型2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20112010肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程1994199520032004200820092013组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物药物组织学分型组织学分型药物

19、药物小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗小细胞肺癌小细胞肺癌化疗化疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌顺铂等化顺铂等化疗药物疗药物非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉西他滨吉西他滨等第三代等第三代化疗药物化疗药物鳞癌鳞癌化疗化疗鳞癌鳞癌首选化疗首选化疗ECOG1594非鳞癌非鳞癌化疗，培美化疗，培美曲塞是优选曲塞是优选非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变阴性或未知阴性或未知首选化疗，首选化疗，培美曲塞是培美曲塞是优选优选EGFR突变突变阳性阳性化疗化疗(培美曲培美曲塞是优选塞是优选)；EGFR-TKI1978-2004 EGFR EGFR-TKI2007-2011EML4-

20、ALK 克唑替尼腺癌驱动基因的突变情况腺癌驱动基因的突变情况 An SJ, Wu YL. et al, PLoS One. 2012; 7(6): e40109. AKT1NRASMEK1MET AMPHER2PIK3CABRAF 2%双重突变 3%未检测到突变未检测到突变国外国外Kris MG. et al. ASCO 2011, Abstract # 7506. 国内国内TKI、克唑替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、司美替尼张建国EGFR突变状态是突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子药物疗效的预测因子 IPASS研究研究-肺腺癌一线治疗肺腺癌一线治疗Mut +ve 吉非替尼吉非替尼 vs

21、. 化疗化疗 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼吉非替尼 vs. 化疗化疗 HR=2.85 p.000104812162024自随机时间自随机时间 (月月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率无进展概率吉非替尼吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂卡铂 / 紫杉醇紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂卡铂 / 紫杉醇紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.有效率70-80%。O

22、S又如何呢？与化疗相比，一线与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗未能延治疗未能延长长EGFR突变患者的突变患者的OS研究研究NPFS (月月)PFS的的HR(95%CI)OS (月月)先用先用TKI先用化疗先用化疗先用先用TKI先用化疗先用化疗IPASS2619.56.30 48 (0 36 - 0 64)21.621.9NEJ00222810.85.40.322 (0.236 0.438)27.726.6WJTOG34051729.66.60 520 (0 378-0 715)35.538.8OPTIMAL15413.14.60.16 (0.10-0.26)22.728.8EURTAC173

23、9.75.20.37(0.25-0.54)19.319.5Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rosell R Lancet Oncol. 2012; 13(3):239-46EGFR-TKI + 化疗？ 同时、序贯、化疗间期使用TKI？既往未经治疗的既往未经治疗的IIIB/IV 期期NSCLC (ECOG PS 02) and EGFR突变阳性突变阳性(n=165)Randomization 1:1厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/

24、day吉西他滨吉西他滨(G: 1,000 mg/m2 days 1 and 8), +卡铂卡铂 (C: AUC=5 day 1) 每三周每三周方案共方案共4个周期个周期 厄洛替尼给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性厄洛替尼给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 分层因素：组织学类型，吸烟情况，突变类型和分层因素：组织学类型，吸烟情况，突变类型和QoL 在随机分组时及分组后直至在随机分组时及分组后直至PD的每的每6周时进行问卷调查周时进行问卷调查 主要终点主要终点: PFS 次要终点次要终点: ORR, OS, QoL (FACT-L, TOI, LCSS) 和安全性和安全性OPTIMAL：研究设

25、计：研究设计Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.后续二线治疗（交叉入组）： 厄洛替尼（n=50） 健择+卡铂（n=46） OPTIMAL结果的分析显示：结果的分析显示：EGFR突变患者突变患者化疗不可或缺化疗不可或缺 只有只有EGFR-TKI与化疗均接受的患者与化疗均接受的患者OS达达30.39月月Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间时间 (月月)OSEGFR-TKI联合化疗联合化疗 (n=94)：中位：中位30.39个月个月仅仅EGFR-TKI (n=

26、33)：中位：中位20.67个月个月仅化疗仅化疗 (n=21)：中位：中位11.70个月个月EGFR-TKI+化疗化疗 vs. 仅化疗：仅化疗：P=0.0001仅仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：仅化疗：P=0.057Log-rank P值值0.0001对对EGFR突变阴性的患者，突变阴性的患者，EGFR-TKI的缓解的缓解率只有率只有1.1% IPASS研究研究 Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95%

27、CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 总体反应率总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.EGFR野生型二线治疗？TAILOR：研究设计：研究设计主要终点：主要终点：OS 证明多西紫杉醇治疗证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的野生型患者的OS优于厄洛替尼优于厄洛替尼次要终点：次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量、安全性、生活质量多西紫杉醇多西紫杉醇 75mg/m2 d1,21 或或 35mg/m2 d1,8

28、,15,28 (n=110)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d (n=109) 晚期晚期/复发的复发的NSCLC 既往接受含铂两药既往接受含铂两药化疗化疗 EGFR野生型野生型 KRAS明确明确 ECOG PS 0-2 N=219R分层因素：研究中心；复发分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型进展；化疗类型 (既往培美曲塞既往培美曲塞 vs. 吉西他滨吉西他滨vs. 长春瑞滨长春瑞滨)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性；组织样本的充分性 (理想理想 vs. 亚理想亚理想)研究不允许交叉入组研究不允许交叉入组Garassino MC, et al. 2012 ASCO A

29、bstract 7501.对对EGFR野生型患者，二线治疗首选化疗野生型患者，二线治疗首选化疗Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.总生存数据尚不成熟总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2 001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛多西他赛 (n=110)：中位：中位3.4个月个月厄洛替尼厄洛替尼 (n=109)：中位：中位2.4个月个月6个月个月PFS：28.9% vs. 16.9%时间时间 (月月)EGFR突变状态未知的一线治疗TKI or 化疗？TORCH：研究设计：研究设计试验

30、组试验组厄洛替尼厄洛替尼150mg/d顺铂顺铂80mg/m2 D1吉西他滨吉西他滨1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles标准组标准组顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂80mg/m2 D1吉西他滨吉西他滨1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼厄洛替尼150mg/d 细胞学或组织学确细胞学或组织学确诊的诊的IIIB*与与IV期期NSCLC ECOG PS 0-1 分层因素分层因素 组织学组织学 吸烟状态吸烟状态 性别性别 国家国家 年龄年龄 种族种族 既往未用化疗既往未用化疗(既往既往曾辅助化疗至少曾辅助化疗至少1年年以上可入组，但需以上可入组，但需不含吉西他滨

31、方案不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：首要终点：OS次要终点：毒性、次要终点：毒性、RR和和PFS等等 Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.EGFR突变状态未明患者，一线治疗首选化疗突变状态未明患者，一线治疗首选化疗 Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.与IPASS结论一致EGFR突变状态是突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子药物疗效的预测因子 IPASS研究研究-肺腺癌

32、一线治疗肺腺癌一线治疗Mut +ve 吉非替尼吉非替尼 vs. 化疗化疗 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼吉非替尼 vs. 化疗化疗 HR=2.85 p.000104812162024自随机时间自随机时间 (月月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率无进展概率吉非替尼吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂卡铂 / 紫杉醇紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂卡铂 / 紫杉醇紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.其他靶向治疗药物：EGFR突变未知者一线选化疗+贝伐单抗 vs 厄洛替尼+贝伐单抗？INNOVATIONS：研究设计：研究设计 主要终点：主要终点：PFS (预期两组的预期两组的PFS相似相似) 次要终点：次要终点： RR、6周周DCR OS、EGFR突变型与野生型患者的突变型与野生型患者的OS PFS 初治初治IIIB/IV期期 非鳞癌非鳞癌 ECOG PS 0-1 可接受顺铂治疗可接受顺