晶型药物的检测方法

1、Document number1晶型药物的检测方法晶型药物的检测方法Document number2主要内容主要内容药物多晶型1常用检测方法2小结3Document number3二、药物多晶型p 1、概念 药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。p 2、晶型对药物理化性质的影响 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 溶 解 度： 物质自由能有关 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型Document number4p 3、晶型质量控制 定义：针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的

2、分析方法 目的：保证药物质量的一致性、药品的稳定性、临床的有效性、药物的安全性。 药物质量评价的核心指标：临床疗效p 4、晶型药物的质量标准 晶型种类 晶型纯度 晶型比例 质量控制标准二、药物多晶型Document number5二、常用检测方法 显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术 拉曼光谱法Document number6二、常用检测方法1、显微镜技术光学显微镜技术电子显微镜光学显微镜热载台显微镜 红外光谱显微镜偏光显微镜扫描隧道显微镜Document number7光学显微镜：原理：将微小物体放大用途：观察晶型样品外形变化eg：在已知一种药物不同晶型物质的外形特征后，可

3、分析判断药物的晶型种类。二、常用检测方法Document number8偏光显微镜：原理：增加了偏光镜，双折射、消光角用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系二、常用检测方法Document number9热载台显微镜：原理：显微技术+热分析技术用途：观察晶型物质相变过程分析eg：可获得晶型物质熔点、转晶点，掌握由于温度因素产生的多晶型物质状态种类和转晶温度。二、常用检测方法Document number10红外光谱显微镜：原理：红外光谱技术+光学显微镜技术用途：对单晶体的微观检测，微量样品分析二、常用检测方法Document number11扫描隧道显微镜：用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和

4、原子结构、晶面分子排列、晶面缺陷等。二、常用检测方法Document number122、X-射线衍射技术（XRD）p 利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、物质晶型的研究。二、常用检测方法特点： 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种类及晶型含量的定量分析；Document number13 -射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边装有-射线计数管C，以接受来自样品的衍射线，并将衍射转变成电信号后，再经放大器放大，输入记录器记录。二、常用检测方法Doc

5、ument number14单晶X射线衍射分析（SXRD）粉末X射线衍射分析（PXRD）XRD二、常用检测方法Document number15单晶X射线衍射粉末X射线衍射研究对象一颗单晶体无数粉晶物质（晶态或无定型态）原理两次傅里叶变换布拉格公式：2dsin =n提供的信息提供定量分子立体结构信息；表征不同晶型药物的物质特征分子构象、氢键或盐键、共晶溶剂、结晶水等物质状态、物质成分、晶型状态、晶型纯度、晶型质量控制用途1、不同晶型物质的定量晶体学数据；2、得到每种晶型药物纯品的专属性粉末X-衍射图谱和数据，作为100%对照；3、以理论计算得纯品数据位依据，确定不同试验条件制备的晶型物质的种类

6、和晶型纯度；1、晶型药物鉴别和产品质量控制的定量检测手段；（种类、纯度、含量）2、固体化学原料药的晶型检查分析；3、固体化学药物制剂中晶型种类及晶型含量的定量分析4、对固体晶型药物有序到无序状态变化过程的识别和鉴定（锐锋、弥散峰）优缺点可独立、定量研究；需制备单晶不需任何前处理，但要注意研磨时被测物质是否发生压力转晶现象二、常用检测方法Document number16p 粉末衍射图谱：专属性： 如同人的指纹，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓图特征组成。晶胞参数衍射峰数量和位置组成晶型物质的分子衍射峰强度二、常用检测方法Document number17Document nu

7、mber18基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。特点：1、试样用量少（0.1-10mg）2、适用于多种形态的试样3、试样不需要预处理 4、操作简单热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统3、热分析技术（Thermal Analysis）二、常用检测方法Document number19二、常用检测方法3、热分析技术热重分析法差示扫描量热法差热分析法熔点技术Document number20 热分析技术分类测定的性质方法描述质量热重分析法(TG)程序控温下，测量物质的质量随温度的变化微热重分析法(DTG)TG的基础上，利用计算机计算m-T的曲线温度差热分析法(D

8、TA)程序控温下，测量温度随程序温度的变化热焓差示扫描量热法(DSC)程序控温下，测量物与参比物能量差随温度变化挥发物逸出气体分析法(EGA)程序控温下，物质释放出气体随温度变化尺寸热膨胀法电性质热电法光性质热光法磁性质热磁法二、常用检测方法Document number211）热重分析法p原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技术。p应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。二、常用检测方法Document number22TG曲线：程序控温下，质量随温度的变化。m=f（T）。测量条件：发生质量变化

9、。纵坐标：质量或其百分数二、常用检测方法Document number23DTG曲线： 微分热重曲线是峰形曲线，峰最大处对应热重曲线的拐点，DTG不但能使信号的分辨率提高，还能获得更多信息。 热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率不高。在其基础上通过微分处理，得到微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)Document number242）差示扫描量热法（DSC）p原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热量差与温度变化之间关系的技术。p应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。 测定相变点 定性鉴别药物或其多晶型 纯度检查 测定热化学参数或物质的量二、常用检测方法D

10、ocument number25l在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。l 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物理或化学变化时的热效应。热流率（dH/dt）为纵坐标、时间（t）或温度（T）为横坐标。曲线离开基线的位移即代表样品吸热或放热的速率（mJs-1），而曲线中峰或谷包围的面积即代表热量的变化。二、常用检测方法Document number263）差热分析法（DTA）p原理：在温度程序控制下，通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。p应用：固

11、体晶型 物质特性量值分析的手段之一。程序控温下，测量物与参比物的温差与温度的关系T=f(T)正峰：放热倒峰：吸热参比物：在测量温度范围内不发生任何热效应的物质，如-Al2O3、MgO等。二、常用检测方法Document number27 TG,DTA,DSCTG,DTA,DSC曲线曲线二、常用检测方法Document number284）熔点技术（MT）p毛细管法： 操作简便，用量少。 测得值略高于实际值，主观性较强。 适用于晶型物质间熔点差别较大的品种。p熔点仪法：光学显微镜，热载台技术。 精度高，主观性低。 可记录不同晶型物质外形与熔化中的固相变化过程。二、常用检测方法l 不适用于晶型物质

12、间熔点差别较小的品种；l 熔距可以反映晶型物质的纯度。Document number29二、常用检测方法发射光谱原子发射光谱，原子荧光光谱，分子荧光光谱法等吸收光谱UV-Vis，I R，AAS，NMR等联合散射光谱拉曼散射光谱（Raman）p 光谱分类Document number30二、常用检测方法4、红外光谱技术p 中红外光谱法（MIR）：定性、定量分析 制备方法：石蜡糊法、漫反射法、KBr压片法、衰减全反射法p 近红外光谱法（NIR） ： 7802526 cm-1，定性识别、半定量分析 优缺点：p 优点： 操作简便快捷，需要样品量少；p 缺点： 不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小，难

13、以区分；（分子内作用力较弱） 吸收图谱差异可来自于样品纯度、压片过程中的转晶现象等。Document number315、拉曼光谱法（RM）二、常用检测方法 定义： 是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。Document number32类别拉曼光谱红外光谱光谱范围400-4000cm-1400-4000cm-1测定溶剂水不需测定容器可盛于玻璃瓶，毛细管中测定不能用玻璃容器测定前处理固体样品不需处理需研磨后，KBr压片相同同属分子振动（转动）光谱不同研究同原子的非极性振动-N-N- ， -C-C-研究不同原子的极性键转动-OH ， -C=O ， -C

14、-X二、常用检测方法Document number33 拉曼和红外图谱对比l 拉曼光谱：分子骨架测定l 红外光谱：基团二、常用检测方法Document number34二、常用检测方法Document number35三、小结p 小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为固体药物的晶型定量质量控制提供依据。Document number36三、小结检测技术应用优点缺点单晶X衍射不同晶型物质间分子结构差异（晶胞参数、氢键、构象、分子排列规律等）定量分析需制备单晶粉末X衍射晶型的鉴别和分类定量分析，专属性强研磨过程中发生转晶热分析法鉴别、纯度检查试样用量少，不需预处理， 精度不够红外光谱鉴别试样用量少，操作简便特征差异小，转晶，杂质影响拉曼光谱鉴别，定量分