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文档简介
1、表观遗传学对基因表达的调控及其机制生物遗传信息表达正确与否,既受控于DNA序列,又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA修饰、蛋白质修饰与非编码RNA调控3个层面上调控基因表达。1 DNA甲基化(DNAmethylation)甲基化是指生物分子在特定的酶系统催化下加上甲基(-CH3)的生物化学反应,是普遍存在原核生物和真核生物中的DNA修饰作用。甲基化没有改变基因序列,但对基因表达起调控作用。在哺乳动物DNA分子中,甲基化一般发生在胞嘧啶(C)碱基上。在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferasesQNMTs)催化下,甲基从S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethi
2、one)转移至胞嘧啶5位上,形成5-甲基胞嘧啶(m5C。在发生甲基化的胞嘧啶后通常紧跟着一个鸟嘌呤(G碱基。因此,通常称胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤或CpG的甲基化。在基因组中富含CpG位点的区域称为CpG岛(CpGislands),人基因组序列约有29,000CpG岛,约60%勺人基因与CpG岛关联。CpG岛通常与基因表达的启动序列区域(promoterregions)相关,CpG是否甲基化在基因表达中起重要作用。一般说来,DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则可诱导基因的重新活化和表达。脊椎动物基因的甲基化状态有三种:(1)高度甲基化状态,如女性两条X染色体中的一条处于失活状态;(2)持续的
3、低甲基化状态,如细胞存活所需的一直处于活性转录状态的管家基因;(3)去甲基化状态,如生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下,原先处于甲基化状态的基因,也可以被诱导去除甲基化,而出现转录活性。健康人基因组中,CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态,而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的。这种甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。当肿瘤发生时,抑癌基因CpG岛以外的CpG序列非甲基化程度增加,而CpG岛中的CpG则呈高度甲基化状态,以致于染色体螺旋程度增加及抑癌基因表达的丢失。DNA甲基化不仅影响细胞基因的表达,而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。哺乳动物一生中DNA甲
4、基化水平经历2次显著变化,第一次发生在受精卵最初几次卵裂中,去甲基化酶清除了DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志;第二次发生在胚胎植入子宫时,一种新的甲基化遍布整个基因组,甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成,即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA甲基化传递给所有子细胞DNA分子。2 组蛋白修饰(histonemodification)组蛋白是一类小分子碱性蛋白质,作为真核生物染色体的基本结构蛋白质。组蛋白的共价修饰包括赖氨酸残基乙酰化、丝氨酸残基和苏氨酸残基的磷酸化、谷氨酸残基的ADP核糖基化、赖氨酸残基的泛素化与类泛素化(sumolya
5、tion)、赖氨酸残基和精氨酸残基的甲基化等。赖氨酸残基的-氨基可形成一甲基化、二甲基化或三甲基化物,精氨酸残基可形成一甲基化或二甲基化物。这些修饰成为组蛋白印记(histoneimprints),现在也称为“组蛋白密码”(histonecode)。组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别,并将其转译成一种特定的染色质状态,以实现对特定基因表达的调节,扩大了遗传密码的信息储存量。3 染色质重塑(chromatinremodeling)真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础,染色质构型局部和整体的动态改变,是基因功能调控的关键因素。染色质的基本结构单位是核小体(nucleosome),每个核小体
6、是由5种组蛋白和DNA链200bp组成,其核心颗粒是由H2AH2BH3和H4四种组蛋白各两个分子的八聚体和绕1.8圈的147bp组成。当DNA绕到两圈时,约用165bp,并结合上一个H1组蛋白分子。染色质重塑是指染色质位置和结构的变化,主要涉及核小体的置换或重新排列,改变了核小体在基因启动序列区域的排列,增加了基因转录装置和启动序列的可接近性。染色质重塑与组蛋白N端尾巴修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。通过修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白质提供了与DNA乍用的结合位点。染色质重塑修饰方式主要包括两种:一种是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰;另一种是依赖ATP水解释放能
7、量解开组蛋白与DNA勺结合,使转录得以进行。通常,DNA甲基化与染色质的压缩状态、DNA的不可接近性,以及与基因沉默(genesilencing)状态相关;而DNA去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质去压缩状态,则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着,不改变基因结构,而改变基因转录的微环境条件就可以令其沉默,或使其激活。4非编码微小RNA(MicroRNA,miRNA的调节长期认为RNA仅仅从DNA获取遗传信息,并将信息转换成蛋白质。上世纪九十年代初期发现2128个核苷酸的miRNA能抑制植物基因表达。随后又发现双链RNA(dsRNA注入线虫能诱导基因表达沉默。这种现象称为RNA干扰(RNAinterfe
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