b受体阻滞剂与慢性收缩性心力衰竭李小鹰

1、1内 容 受体阻滞剂治疗慢性心衰的机制 受体阻滞剂治疗慢性心衰的循证证据 受体阻滞剂在心衰治疗中的临床经验2 受体阻滞剂治疗慢性心衰的机制3 受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭应用机制 慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。这就是应用受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础。45心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展美托洛尔布新洛尔卡维地洛比索洛尔 2受体 1 受体 1受体奈必洛尔6 受体阻滞剂在心衰治疗中的作用 受体阻滞剂是一种

2、具有很强的负性肌力作用的药物，以往一直禁用于心衰 受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（LVEF）降低；但长期治疗（3个月）则可改善心功能，增加LVEF；治疗4 -12个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转 这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应” 受体阻滞剂是一种药物可产生生物学治疗效果的典型范例，是慢性心衰治疗模式改变的又一个里程碑 7Eichhorn EJ, JCF. 2000;6(suppl 1):40-46. LVEF时间 (月)生物学效应药理学效应抑制 -受体 受体阻滞剂停药受体阻

3、滞剂对心衰患者射血分数的影响8.9循证医学指导临床实践 迄今已有20个以上受体阻滞剂、安慰剂对照随机试验 入选者均有收缩功能障碍（LVEF 35%45%），NYHA分级主要为、级，也包括病情稳定的级和心梗后心衰患者 试验结果一致显示： 在应用ACEI和利尿剂的基础上，加用受体阻滞剂长期治疗能改善临床状况和左室功能，降低住院率，使死亡危险性进一步下降36% 提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加的有益效应10受体阻滞剂 慢性心衰的一线治疗慢性心衰的一线治疗 改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分级和生活质量 预防猝死11 受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者患者 (n) 随访年限随访年限

4、(年年) NYHA 分级分级LVEF (%)MERIT-HF39911II-IV 40MDC3831I-IV 40CIBIS6411.9III-IV 35CIBIS-II26471.3III-IV 35US Carvedilol Trials10947.5II-III 35COPERNICUS228910.5II-IV 2512 受体阻滞剂治疗心肌梗死后并发心衰受体阻滞剂治疗心肌梗死后并发心衰美托洛尔美托洛尔(n=1990)(n=2001)治疗期间总死亡率治疗期间总死亡率(MERIT-HF，3991病人病人)13MERIT-HF：总死亡率The MERIT-HF Study GroupLanc

5、et 1999;353:2001-7百分率百分率(%)安慰剂组安慰剂组p = 0.0062 (校正后校正后)p = 0.00009 (原始数据原始数据)美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低 34%03691215182120151050随访时间（月）随访时间（月）14MERIT-HF：心脏性猝死p = 0.0002p = 0.0002百分率百分率(%)(%)安慰剂组安慰剂组美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低41%41%036912151821129630随访时间（月）随访时间（月）The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-715MERI

6、T-HF：心力衰竭引起死亡百分率百分率(%)0369121518214310p = 0.00232安慰剂组安慰剂组美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低49%5随访时间（月）随访时间（月）The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-716MERIT-HF亚组研究丰富：心梗后亚组Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.随访时间（月）随访时间（月）201510500369121518总死亡率总死亡率安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔p = 0.0004危险性降低危险性降低40%1

7、7MERIT-HF亚组研究丰富：合并高血压亚组美托洛尔美托洛尔安慰剂安慰剂相对危险（相对危险（95% CI）P 值值总死亡率总死亡率60980.61（0.440.84）0.002心血管病死亡心血管病死亡55920.59（0.430.83）0.002心力衰竭死亡心力衰竭死亡12240.49（0.250.99）0.042猝死猝死31600.51（0.330.79）0.002总死亡总死亡/总住院总住院*2803530.76（0.650.89）0.0007总死亡总死亡/心力衰竭住院心力衰竭住院*1421970.72（0.580.89）0.002心脏病死亡心脏病死亡/非致死心梗非致死心梗*581030.

8、56（0.400.77）0.0003* 至首次事件的时间J Card Fail. 2002 Feb;8(1):8-14 18MERIT-HF亚组研究丰富：糖尿病亚组Deedwania P, et al. ACC 2002-30-20-10010总死亡率总死亡率总死亡总死亡 / 住院率住院率总死亡总死亡 / 心衰住院率心衰住院率- 21%-15%- 29%美托洛尔组（美托洛尔组（n=495） vs 安慰剂组（安慰剂组（n=490）5-5-15-25相对风险下降（相对风险下降（% %）19 受体阻滞剂在心力衰竭中的主要终点CIBIS-II Investigators and Committees.

9、 Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS)p0.0001vs 安慰剂安慰剂p0.001vs 安慰剂安慰剂p=0.0062vs 安慰剂安慰剂p=0.00013vs 安慰剂安慰剂34%48%34%35%0%10%20%30%40%50%60%CIBIS-IIUS Carvedilol Study

10、MERIT-HFCOPERNICUS风险下降（风险下降（%）20在心衰患者中进行的 受体阻滞剂试验对死亡率的影响 受体阻滞剂更差更好1.00.50.75总计0.91CIBIS II研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74过去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究荟萃分析包括 15,202 名患者 2,243名死亡21 其他其他 受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实 慢性心衰治疗中经证实的三种受体阻滞剂：22.23受体阻滞剂应用要点 慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级的患者 (LVEF40%)，除非有禁

11、忌证或不能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂 NYHA 级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用 应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂 起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-9524受体阻滞剂应用要点 清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者主观治疗反应来确定剂量 受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措

12、施 推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 。从极小剂量开始，每24周剂量加倍 。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片 症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-9525受体阻滞剂在大规模对照研究中应用 的剂量和滴定方式 初始剂量初始剂量 加量加量 靶剂量靶剂量 滴定日期滴定日期比索洛尔比索洛尔 1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 几周几周-月月美托洛尔美托洛尔 12.5/25 25，50，100，200 200 几周

13、几周-月月缓释片缓释片卡维地洛卡维地洛 3.125 6.25，12.5，25，50 50 几周几周-月月ESC Guidelines for the Diagnosis and treatment of CHF (Update2005)26推荐受体阻滞剂制剂与剂量起始剂量起始剂量目标剂量目标剂量美托洛尔美托洛尔6.25 mg, tid50 mg, tid美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片12.5-25 mg/d200 mg/d比索洛尔比索洛尔1.25 mg/d 10 mg/d卡维地洛卡维地洛3.125 mg, bid 25 mg, bid慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35

14、(12）:1076-9527受体阻滞剂禁忌证 支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/分)、度及以上房室阻滞(除非已安装起搏器) 心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-9528受体阻滞剂不良反应监测 低血压：含受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状 ，重复用药后可自动消失。 液体潴留和心衰恶化： 起始治疗前，应确认患者已达到干重状态 。 如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量,以达到临床稳定 。 如病情恶

15、化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用 。避免突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用受体阻滞剂。 必要时可短期静脉应用正性肌力药。慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-9529受体阻滞剂不良反应监测 心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率 2 kg者，增加利尿剂剂量33总 结 受体阻滞剂阻断肾上腺素能通路是治疗慢性心衰的根本基础 受体阻滞剂治疗慢性心衰的循证证据充分，但经证实的仅有三种受体阻滞剂： 美托洛尔 比索洛尔 卡维地洛 受体阻滞剂在治疗慢性心衰的实践中应注意剂量、禁忌证及对不良反应的监测34 35循

16、证医学指导临床实践 迄今已有20个以上受体阻滞剂、安慰剂对照随机试验 入选者均有收缩功能障碍（LVEF 35%45%），NYHA分级主要为、级，也包括病情稳定的级和心梗后心衰患者 试验结果一致显示： 在应用ACEI和利尿剂的基础上，加用受体阻滞剂长期治疗能改善临床状况和左室功能，降低住院率，使死亡危险性进一步下降36% 提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加的有益效应36MERIT-HF：心脏性猝死p = 0.0002p = 0.0002百分率百分率(%)(%)安慰剂组安慰剂组美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低41%41%036912151821129630随访时间（月）随访时间（月）

17、The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-737受体阻滞剂应用要点 清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者主观治疗反应来确定剂量 受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施 推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 。从极小剂量开始，每24周剂量加倍 。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片 症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-9538受体阻滞剂在大规模对照研究中应用 的剂量和滴定方式 初始剂量初始剂量 加量加量 靶剂量靶剂量 滴定日期滴定日期比索洛尔比索洛尔 1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 几周几周-月月美托洛尔美托洛尔 12.5/25 25