工学高等有机化学脂肪族亲核取代反应

1、第六章第六章 脂肪族亲核取代反脂肪族亲核取代反应应底物亲核试剂离去基6.1 试剂与亲核性 具有亲核性的试剂叫亲核试剂，亲核性是指试剂与正电性碳原子的成键能力，亲核试剂可以是中性分子和离子。不同亲核试剂的亲核性不同，亲核试剂均为路易斯碱。碱性()是指试剂与质子的结合能力，多数情况下二者的强度一致。RL +Nu-RNu +L-1. 亲核原子相同时，亲核性大小与碱性一致。RO- HO- ArO- RCOO- ROH H2OCH3O-O-O-ClNO2O-取代基的供电性越强，亲核性和碱性越强。 2. 亲核性原子为同周期元素的原子时，其亲核性与碱性大致一致。R3C- R2N- RO- F-3. 同族元素

2、原子的亲核性大小与碱性相反，即原子半径较小者，碱性较大，而亲核性则较小。PhSe- PhS- PhO- I- Br- Cl- F- 亲核性(质子性溶剂中)：4. 空间效应碱性: CH3O- (CH3)3CO-NR+ CH3INCH3RI-NCH3NNCH3NCH3CH3NC(CH3)3k相对 : 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002 亲核性降低空间位阻电子效应6.2 亲核取代反应历程6.2.1 双分子亲核取代反应历程（SN2）协同的一步反应，新键的形成和旧键的断裂是同时进行的，亲核试剂从离去基背面进攻中心碳原子，过渡态为五配位的三角双锥构型。Nu-+CRR1R2X-+NuCXRR1R

3、2-慢慢-TSNuCRR1R2+ X-动力学上为二级反应;协同反应（一步完成，无中间体）；产物的构型翻转。特点：6.2.2单分子亲核取代反应历程（SN1） 动力学上为一级反应，反应速度只与反应底物有关而与亲核试剂的性质和浓度无关。v = k1RXRXRX+-R+ X-TS1I慢R+Nu-RNu+-RNuTS2定速步骤动力学上为一级反应；分步完成（两个过渡态和一个中间体）；可能发生重排；外消旋化。 6.3 亲核取代反应的立体化学1SN2历程的立体化学发生Walden转化即伞型效应Cn-C6H13BrHCH3OH-HOCC6H13-nHCH3+ Br- -34.6 =49.9特点：+I-128I-

4、+CHn-C6H13CH3I128ICHC6H13-nCH3 S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I 构型与构型标记，构型与旋光性的关系？反应过程中，旋光性逐渐降低到零，即外消旋化v外2v取2、SN1历程的立体化学 碳正离子中心碳为sp2杂化，平面结构，有空p轨道，理论上产物外消旋化。这取决于底物结构和试剂性质，通常情况是外消旋化与构型翻转同时存在。RC+R1R2Nu-RCR1R2NuRCR1R2Nu+50%50%dl（1）当形成的碳正离子稳定性较小时，被试剂进攻时，离去基尚未完全离开，在一定程度上产生了遮蔽效应，妨碍了Nu-从离去基的方向进攻，主要得构型反转的产物；（2）如果试剂浓度低，碳

5、正离子稳定性大，可顺利成为自由离子，与离去基X-分开后才接受Nu-进攻，这时产物为外消旋化；（3）如果进攻试剂的浓度较高，被X-遮蔽的碳正离子受试剂背面进攻的机会增加，构型反转比例增加。在SN1反应中，有一些产物不是从自由的碳正离子中间体形成的，而是从离子对形成。离子对历程底物的离解分为三步底物的离解分为三步RXR+X-R+X-R+X-X-对Nu-有屏蔽作用一起被溶剂化正负离子有作用，但被溶剂分隔开正负离子无作用，分别被溶剂化Nu-SN2构构型型翻翻转转Nu-Nu-Nu-构构型型翻翻转转构构型型翻翻转转 构构型型保保持持（部部分分外外消消旋旋化化的的同同时时，有有部部分分构构型型翻翻转转）外外

6、消消旋旋化化（1 10 00 0）SN1内内返返紧紧密密离离子子对对自自由由碳碳正正离离子子溶溶剂剂分分离离子子对对底物6.4邻基参与 如果亲核试剂与离去基共处于同一分子中，则发生分子内SN2。HOCH2CH2ClCa(OH)2CH2CH2ClO-CH2CH2OClCH2CH2CH2CH2NH2KOHH2ONH离去基Cl-的离去是由氧负离子（或氮原子）的帮助下完成的，通常称为邻基协助，邻基参与或邻基效应（分子内的SN2）。 当邻近基团具有未共用电子对时，在与反应中心的距离适当时，就能发生邻基参与。生成环状化合物或环状中间体，限制产物的构型，反应速度异常增大。6.4.1 n参与1氧参与MeOOT

7、sCH3COO-MeOAck反/k顺6 O-OHOCH3OCROC-OROCHOCArO,MeOOTsO+MeAcO-MeOOAcHHOAcOTsHOAcHOAcCH3COO-CH3COOHk1=2.9107L.mol-1.S-1SN2历程，由于AcO-的吸电子使得碳正离子的形成较困难。 OAcHHOTsOAcHHOAcCH3COO-CH3COOH+HOAcHOAck2=1.9104L.mol-1.S-1外外消消旋旋体体OHHOTsCOMeOHHCOMe12OAc-+OAcHHOAcHOAcOAcH50%50%镜面对称性（非手性分子）只有一个手性碳且反应中心为手性碳时，邻基参与的结果将是构型保

8、持。CEtEtHOCClMeHOH-CEtEt-OCMeHCl1-Cl-CEtEtOCHMe2OH-CEtEt-OCOHMeH3邻基参与，构型翻转 SN2反应，构型翻转 3和1与底物构型相同，邻基参与和SN2反应的总结果为构型保持。CBrCO-HMeOCHMeCOO-Br-构型翻转OH-CCHOHMeO-O构型翻转总结果为构型保持 2硫参与ClCH2CH2SCH2CH2ClClCH2CH2SCH2CH2邻基参与OH-SN2ClCH2CH2SCH2CH2OH3卤素参与CH3HOHBrHCH3HCH3OHBrCH3HHCH3BrBrCH3HHBr+赤式dl对赤式mesoHCH3OHBrHCH3HC

9、H3BrBrHCH3CH3HOHBrCH3HCH3HBrBrCH3HHBr+苏式dl对苏式dl对BrHCH3HCH3OHBrHCH3HCH3OH2H+BrCCHHCH3CH3-H2OBr-(2S,3S)(2S,3S)(2R,3S)HCH3BrBrHCH3CH3HBrBrCH3H+(2R,3R)(2S,3S)BrHCH3CH3HOH2(2R,3S)-H2OBrCCCH3HHCH3(2S,3S)Br-HBrHBrCH3CH3meso手性中间体6.4.2 参与1C=C的参与OTsHAcO-AcOHOAcH-TsO-+AcO-构型不变构型不变OTsHOTsHk乙酸解10111k乙酸解113.2ONBH

10、H3CONBHONBHH3CCH3148CONO2NB：2苯基参与CCHHPhOTsCH3CH3苏式(2R,3S)-OTs-CCCH3HCH3H23+(2S,3R)mesoOAc-50%50%(2R,3S)(2S,3R)苏式dl50%构型转化，50%构型翻转，结果为外消旋化。进攻C2进攻C3CCHHCH3CH3PhOAcCCHPhCH3HOAcCH3赤式(2R,3R)CCHCH3PhOTsCH3H-OTs-CCHHCH3CH323+(2S,3S)手性OAc-进攻C2进攻C3CCHCH3HCH3PhOAcCCCH3PhHHOAcCH3(2R,3R)(2R,3R)赤式构型保持不变 6.5.1烃基的

11、结构1. 对SN1影响凡是能稳定C+的各种因素均有利于SN1的进攻，中心碳原子上连接的供电基团，能分散碳正离子上的正电荷，提高碳正离子的稳定性。（1 1）电子因素）电子因素稳定性： 3R+ 2R+ 1R+ 烷基：+I和+C效应SN1的速度：3RX 2RX 1RX(2)(2)空间因素空间因素CXRRR慢CRRRsp2sp3张力得到了释放（3 3）苯基或乙烯基取代的卤甲烷按）苯基或乙烯基取代的卤甲烷按SN1进行进行RCl + CH3CH2OHSN1ROC2H5+ HClRCH3CH2- CH2=CH-CH2- PhCH2- PhCH(CH3)-k相对相对1.210-40.040.081(4)(4)

12、当杂原子如当杂原子如O,N,S等原子直接与中心碳相连时，按等原子直接与中心碳相连时，按SN1进行进行C2H5OCH2ClCH3CH2CH2CH2ClC2H5OCH2CH2Clk相对10910.2杂原子上的孤对电子与中心碳的空p轨道交盖形成离域键，使碳正离子稳定。+C-I，有利于碳正离子的形成 有-I，无+C，不利于碳正离子的形成 （5 5）卤原子位于桥头碳上时，只能按）卤原子位于桥头碳上时，只能按SN1进行，但反应速度极慢。进行，但反应速度极慢。k相对Me3CBrBrBrBr110-310-710-13桥头碳难于形成平面碳正离子，刚性越大（桥原子数越小），反应速度越小。2SN2的影响主要影响因

13、素为空间效应Nu-+CRXRR慢(NuCXRRR-)NuCRRR+ X-不论是 -C还是 -C上的取代基增多均不利于SN2反应。 Nu-SN2NuR + X-RX +RCH3CH2-CH3CH2CH2-(CH3)2CHCH2-(CH3)3CCH2-k相对相对10.40.0310-5CHHHCCH3CH3CXHHNu-CH3CH3CH3XHHNu-6.5.2 离去基的影响 不论SN1还是SN2的定速步骤中均存在C-X断裂，故C-X愈易断裂，反应速度愈快。稳定性： F- Cl- Br- Br- Cl- F-OH-为不好离去基 OH-ROH +Br-RBr+H2O为好离去基 H+ROHROH2Br-

14、RBr + H2O6.5.3 试剂的影响 试剂的亲核性对SN1几乎无影响，对SN2影响较大。（1）亲核性越大，越有利于SN2；（2）亲核试剂的体积越小越有利于SN2；（3）强亲核试剂导致产物构型反转，弱亲核试剂导致产物部分外消旋化。6.5.4 溶剂的影响1. SN1反应增加溶剂极性和溶剂的离子-溶剂化能力，导致反应速度显著增大。（1）在定速步骤中，反应物电离成过渡态所需的大部分能量可由在溶剂和极性过渡态之间形成偶极-偶极键来供给。溶剂的极性越大，则溶剂化能力越强，电离作用越快。（2）碳正离子或定速步骤的过渡态极性大于反应物，前者因溶剂化而稳定，极性溶剂有利于SN1，且随着溶剂极性增强而加速。2

15、SN2反应溶剂极性增大，不利于反应；极性减小，有利于反应。L-Nu-+ RL(NuRL)NuR + 电荷分离溶剂极性增大，有利于反应 L-Nu + RL(NuRL)NuR + 极性增加溶剂极性增大，不利于反应Nu-L+ RL+(NuRL)NuR +-+极性降低3极性质子性溶剂使亲核试剂溶剂化,增加亲核试剂的稳定性，降低其亲核活性。 G+ G= GROHNu-HHOROR G3ROHNu-+(NuRL)-RL GNuR+ L不利于SN24极性非质子溶剂如DMF,DMSO,HMPT等，亲核试剂完全暴露,未溶剂化，对SN2有利的。CH3I+NaN3SN2CH3N3+ NaI溶剂溶剂DMFMeOHk3

16、103310-2极性相当6.6 具有双亲核中心的两可性试剂的反应方向常见的两可性试剂常见的两可性试剂 1发生SN1时，电负性大，电子云密度高的原子将发生亲核取代。ON=OCNCHCHOHRBr + Ag+CNRNCAgBr异腈RBrAg+R+-AgClCNRNC2在SN2中，电负性小的原子为亲核中心。+ RBrSN2(NCRBr)-NCR + Br-CNNa+电负性较小的原子周围溶剂化作用较弱，去溶剂化所需能量小，其供电性强，有较强的极化作用，故其亲核性较强。 电子云密度大RX + ONOSN1SN2RONORNO-O+亚亚硝硝酸酸酯酯硝硝基基烷烷亚亚硝硝酸酸根根卤卤烷烷产产率率亚亚硝硝酸酸酯

17、酯硝硝基基烷烷1RX2RX3RX增增加加降降低低（空空阻阻增增大大）烷基体积增大时，有利于SN1反应，烷基体积越小，越有利于SN2。 6.7 亲核取代反应在有机合成中的应用6.7.1 卤烷的亲核取代反应发生官能团的转化或碳链的增长1. 卤烷的水解CH2=CHCH2CH3CH2=CHCHCH3BrCH2=CHCHCH3OHH2ONBS存在竞争性反应：(高浓度的强碱及3RX特别易发生E)CH3CH2CCH3BrCH3+ H2ONaOHCH3CH2CCH3OHCH3+CH3CH=CCH3CH3+CH3CH2CCH2CH31%99%易发生消除反应的3RX宜采用碱性较弱的醋酸银形成乙酸酯，再水解得醇。

18、CH3CH2CCH3BrCH3+CH3CH2CCH3OCH3COCH3CH3COOAgNaOHH2OCH3CH2CCH3OHCH390%2Williamson反应CH3CH2ONa + BrCCH2CH3CH3CH3ECH3CHCMe2CH3CH2Br+CH3CH2CCH3ONaCH3CH3CH2OCCH3CH2CH3CH3SN2一般得混合物，如NH3大大过量，1RNH2将成为主要产物，要获得纯伯胺用Gabriel法。3卤烷的氨解CCN-OO+ RXCCNROOCOOHCOOHH3O+RNH24卤烷与有机膦的反应RCH2X + PPh3RCH2PPh3X-nBuLiRCHPPh3Wittig试

19、剂RX + NaCN乙酸H2ORCNH3+ORCOOH5. 与碳亲核试剂的取代反应使碳链增长(1) 氰解 形成多一个碳的腈及羧酸等（2）炔化反应合成末端炔和非末端炔nBuBr + NaCCHnBuCCHNanBuBrnBuCCBun（3）偶联反应（与烷基铜锂的反应）Cl + CH3(CH2)3ClCH2CH2CH2CH3NaWurtz-Fittig反应（4）与含活泼亚甲基化合物的取代反应 首先与强碱作用，形成碳负离子亲核试剂，然后在 -C上引入烃基或酰基等CH3Br +(CH2C)2CuLiCH3CH3CCH3CH2+ CH2=CCuCH3+LiBrCH3CCH2COOC2H5OEtONaRX

20、CH3CCHCO2EtOR酮式分解酸式分解CH3CCHRROCHCOOHRR稀OH-H+ , -CO2浓OH-H+ , CO2CH3CCH2RORCH2COOHEtONaRXCH3CCCO2EtORR与二元卤烷可分别形成二元甲基酮，二元酸或环烷基甲基酮或环烷基乙酸。6.7.2 醇的亲核取代反应 OH-为不好的离去基，其亲核取代反应一般要在酸性催化下进行，H2O是一个好的离去基。另外可转化为易于离去的离去基磺酸基。nPr2C CHCH2OH + CH3SO2ClnPr2C CHCH2OSO2CH3LiClDMFnPr2C CHCH2Cl6.8 羧酸及其衍生物的亲核取代反应6.8.1 反应历程与影

21、响因素1. 反应历程过程为加成-消除历程，结果为亲核取代。不同于SN2 (分两步进行)。Nu-+RCOLNuCRO-L亲核加成NuCRO-LNuCRO+ L-消除酯的碱性水解HO-+ RCORO*RCOH*O-ORRCORO-*OHRCORO+HO*-水解后酯中18O含量大大减小，故非一般的SN2。如为SN2反应，则酯的18O含量不变。2. 结构与活性的关系RCOL-I +C-I有利于亲核加成，+C不利于亲核加成 L-XOCROORNH2-I减小C增大L离去能力减小RCXO RCOCRO O RCOOR RCONH2RCOOHROHH+RCOOR H2O1. AAc2(酸催化下的双分子酰氧断裂

22、)伯醇的酯化通常为此历程6.8.2 酯化反应ROHRCOHOHHORRCOH2OHORH2ORCOHORRCOROH+2. AAL1(酸催化下的烷氧断裂)3醇的酯化就是此历程RCOHO快RCOHOHRCOHOHH+RCH2CRR主次亲核性：H2O羧酸, 以烯为主要产物6.8.3间接酯化羧酸衍生物的醇解反应酰卤和酸酐的间接酯化可避免直接酯化的可逆性，而且可以同叔醇酯化。RCH2CROHRH+RCH2CROH2RRCOOHH2O-H+RCOCCH2RORRRCHCRR(CH3)2CHCClOMe3COHPhNMe2干醚 回流Me2CHCOCMe3O（CH3CO)2O COOHOHH+COOHOCC

23、H3O酯交换反应RCOROROHH+或RO-RCOORROH要求RO-碱性比RO-弱，离去能力RO-RO-,而CH3O-的碱性最弱，故常用甲醇的酯作为反应底物RCOROCH3COOHH+CH3COOR RCOOHCH2=CHCOCH3O(CH3)2CHCH2CHOHCH3CH2=CHCOCHCH2CHMe2CH3OY95Me3COCCOCMe3OOCH3O CC OCH3OO Me3COHMe3COK80 C6.8.4 羧酸衍生物的氨解1羧酸的氨解RCOOHRNH2（过）可逆RCNHRO H2O用PCl3,TiCl4等除去水2PhCOOH 6Et2NHTiCl42PhCONEt2O 4Et2N

24、HPhCClOH2NCHCOOHPhNaOHPhCNHCHCOOHOPh2羧酸衍生物的氨解 NH3NCCH2CNH2OC2H5OHNCCH2COOC2H5CN-吸电基有利于取代弱碱CH3CH2COOC2H5 PhNH2CH3COONa苯、回流CH3CH2CNHC6H5O6.8.5 腈的溶剂解 RCNH2OH+(RCNH)OHRCNH2OH3+ORCOOH控制水解可得酰胺PhCHCN H2OH+PhCH2CNH2O45 C室温下，晴可用HCl-HCOOH溶剂水解为酰胺，而其它可水解的基团如OR-, Cl-, Br-等不受影响。ClCNH2OHClHCOOHR.TClCNH2ORCNHCl(g)R

25、OH冷却RCORNH.HClH2OROHNH3RCOORNH4ClRCORORORRCNH2.HClNH原羧酸酯脒+I-128I-+CHn-C6H13CH3I128ICHC6H13-nCH3 S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I 构型与构型标记，构型与旋光性的关系？反应过程中，旋光性逐渐降低到零，即外消旋化v外2v取2、SN1历程的立体化学在SN1反应中，有一些产物不是从自由的碳正离子中间体形成的，而是从离子对形成。离子对历程底物的离解分为三步底物的离解分为三步RXR+X-R+X-R+X-X-对Nu-有屏蔽作用一起被溶剂化正负离子有作用，但被溶剂分隔开正负离子无作用，分别被溶剂化Nu-SN2构构型型翻翻转转Nu-Nu-Nu-构构型型翻翻转转构构型型翻翻转转 构构型型保保持持（部部分分外外消消旋旋化化的的同同时时，有有部部分分构构型型翻翻转转）外外消消旋旋化化（1 10 00 0）SN1内内返返紧紧密密离离子子对对自自由由碳碳正正离离子子溶溶剂剂分分离离子子对对底物BrHCH3CH3HOH2(2R,3