非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展

1、非甾体类抗炎药(NSAIDs)的现状与进展中国药科大学中国药科大学于锋于锋非甾体类抗炎药的现状非甾体类抗炎药的现状 关节炎是关节炎是100多种关节疾病的统称，它引多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。它包的活性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关节炎（括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类）、类风湿性关节炎（风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小，）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率相对较高，而且发病相当普遍。致残率相对较高，而且发病相当普遍

2、。 以美国为例，估计有以美国为例，估计有4000万人患有致残万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为计为1020万。万。 在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的人口的10%，50岁以上的人口中发病率岁以上的人口中发病率更是高达更是高达6070%。65岁的老年人中，岁的老年人中，70%有有OA症状，在这些症状，在这些OA患者中，患者中，46%严重丧失关节功能以及劳动力。严重丧失关节功能以及劳动力。 目前在国内市场，骨关节病药品主要有目前在国内市场，骨关节病药品主要有以下特点：以下特点： 占有骨性关节炎治疗药物主要份额

3、的是非甾占有骨性关节炎治疗药物主要份额的是非甾体抗炎类药物；体抗炎类药物； 非甾体抗炎药物品种、品牌繁多；非甾体抗炎药物品种、品牌繁多； 市场份额主要集中于少数品种和品牌。市场份额主要集中于少数品种和品牌。 非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs) 皮质激素皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动自我管理：休息、运动骨科或外科治疗骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则风湿性疾病治疗的原则膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F2，TXA2SCOX-2 inhibito

4、rsCOX-2COX-1脂氧化物脂氧化物白三烯白三烯(LTx)LOX皮质激素皮质激素骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）： 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。NSAIDs通过通过抑制环氧化酶抑制环氧化酶(COX)的活性的活性阻断阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素素A2（TXA2）而发挥药理作用。）而发挥药理作用。 COX-1诱导产生的前列腺素主要起

5、诱导产生的前列腺素主要起生理和保护生理和保护功能功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能；流量和血小板功能； COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应参与炎症反应。 改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)： 可 以 延 缓 关 节 破 坏 和 减 少 功 能 损 失可 以

6、 延 缓 关 节 破 坏 和 减 少 功 能 损 失 。DMARDs起效通常较慢（起效通常较慢（4周至周至3月），而且作月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与应的发生率可能与NSAIDs相似。相似。 药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(SAIDs)： 在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如RA。有研究显示。有研究显示7.5mg/d强的松能有效地减

7、慢强的松能有效地减慢RA关节破坏的速度。关节破坏的速度。 有较多不良反应。有较多不良反应。 生物制剂生物制剂 作用于主要组织相容性复合物作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的细胞受体的分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）、）、TNF受体融合蛋白、受体融合蛋白、干扰素、干扰素、IL-6、IL-10、IL-4）。）。 可用于治疗严重的多种可用于治疗严重的多种DMARDs无效无效RA。 不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细不良

8、反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。 如如TNF生物反应调节制剂生物反应调节制剂etanercept和和infliximab。1750177017901810183018501870189019101930195019701990NSAID发展史桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛 白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热 1763，英格兰Edward Stone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷1830, 德国设法从柳树皮中提取了水杨苷186

9、0, 德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸1875, 德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨酸1893, 扑热息痛首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸1899, 阿司匹林(A(乙酰) spirin (柳树所属树种)1933, Goldblatt开始试图揭示作用机理1949, 保泰松1950, FDA批准扑热息痛1963, 消炎痛1960s, Harry Collier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制”1969, Piper和John Vane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性1967, 布洛芬19

10、71, John Vane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976, 双氯芬酸钠1988Cox-11992, Cox-21999,赛来昔布 （1）各种羧酸类：）各种羧酸类：阿司匹林阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠灭酸钠(扑热息痛扑热息痛)。（2）丙酸类：）丙酸类：布洛芬布洛芬、酮洛芬、芬必得。、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸类：）苯乙酸类：双氯芬酸双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克、迪克乐克)。（4）奈乙酸类：奈普生。）奈乙酸类：奈普生。（5）吲哚乙酸类：）吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚美辛(消炎痛消

11、炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇诺力奇诺力)、阿、阿西美辛西美辛(优妥优妥)。（6）吡咯酸类：托美汀。）吡咯酸类：托美汀。（7）吡唑酮类：保泰松。）吡唑酮类：保泰松。（8）苯丙噻嗪类：）苯丙噻嗪类：炎痛昔康炎痛昔康。（9）苯基烷酮类：奈丁美酮）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)。（10）烯醇酸类：）烯醇酸类：美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)。（11）磺酰苯胺类：）磺酰苯胺类：尼美舒利尼美舒利(美舒宁美舒宁)。（12）昔布类：）昔布类：罗非昔布罗非昔布(万络万络)、塞来昔布、塞来昔布(西乐葆西乐葆)。 NSAIDs根据化学结构不同的分类：根据化学结构不同的分类：根据对根据对COX抑制作用将抑制作用将

12、NSAIDs分类：分类：(1)非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂(NSCOXI)： 大部分传统的大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对属于这一类。它们对COX-1和和COX-2均有明显的抑制作用，既有较强均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。(2)特异性特异性COX-1抑制剂抑制剂(SCOX-1I)： 小剂量的阿司匹林主要是针对小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不的，而不是针对是针对COX-2的，因此临床上主要是将其用于抑的，因此临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。制血小板聚集、防治

13、心脑血管缺血性病变的。(3)倾向性倾向性COX-2抑制剂抑制剂(PCOX-2I)： 主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制COX-2，对对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但当大剂量时，也会抑制当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃，并产生较明显的胃肠道不良反应。肠道不良反应。(4)特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂(SCOX-2I): 目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使

14、用较大治疗剂量时，也主要是抑制使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几，而几乎不抑制乎不抑制COX-1，因此胃肠道的不良反应较少。，因此胃肠道的不良反应较少。 各种各种NSAIDs对对COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID类型类型对对COX-2的选择性的选择性COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂罗非昔布罗非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞来昔布塞来昔布9非选择性非选择性NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血测定人全血测定COX-2与与COX-1 80%抑制浓度比值抑制浓度比值抗炎药的适应证抗炎药的适应证 各种炎性关节炎

15、各种炎性关节炎 软组织风湿病软组织风湿病 运动性软组织损伤运动性软组织损伤 癌性疼痛癌性疼痛 牙痛牙痛 痛经痛经 术后疼痛术后疼痛 发热发热 其他其他 预防心脑血栓预防心脑血栓 降低肠癌发生降低肠癌发生类风湿性关节炎与前列腺素类风湿性关节炎与前列腺素(PG)囊腔囊腔狭窄狭窄骨骨/软软骨损伤骨损伤外界刺激外界刺激自身细胞标识改自身细胞标识改变变炎症炎症 激活前列腺素激活前列腺素(PG)合成合成血管通透性增加血管通透性增加红肿红肿刺激神经末梢刺激神经末梢 痛痛滑膜滑膜炎症炎症肿胀肿胀的关的关节囊节囊NSAIDs的不良反应的不良反应 胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤

16、肝、肾毒性肝、肾毒性 心血管：心肌梗塞心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血细胞减少血液：血栓形成、血细胞减少 过敏反应过敏反应 神经系病变神经系病变 其他其他RA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(12ws, %)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率塞来昔布塞来昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰剂安慰剂4.0OA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(5mm,12ws, %)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率罗非昔布罗非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰剂安慰剂8.

17、2关节炎患者溃疡检出率关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称药品名称例数例数溃疡检出率溃疡检出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030溃疡率溃疡率%201nap,pla高血压高血压易见易见罕见罕见易见易见水肿水肿易见易见罕见罕见易见易见严重事件严重事件可见可见罕见罕见可见可见* 兼有另两类优点，少有另兼有另两类优点，少有另2类缺点。类缺点。 保护生理保护生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理疗效未增疗效未增 疗效较好疗效较好 SCOX-2I 单向单向 双向双向 PCOX-2I总总SE未减未减 SE较少较少 抑制病理抑制

18、病理 多抑病理多抑病理 损伤生理损伤生理 少抑生理少抑生理 NSAID 疗效较好，疗效较好，SE较多较多生理生理病理病理COX-1COX-2病理病理生理生理非甾体抗炎药的研究进展非甾体抗炎药的研究进展 1对环氧化酶对环氧化酶(COX)的新认识的新认识 过去认为过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。官如胃和肾的生理功能有关。 COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身，加剧炎症反

19、应，并导致局部或全身疼痛肿胀发热以及运动障碍。疼痛肿胀发热以及运动障碍。目前认为：目前认为： COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。症并有加重炎症的作用。 COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存的存在。在。 所以在使用所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。损和下肢水肿等危险。 COX-1和和CO

20、X-2在人体内的功能是互相重叠的。在人体内的功能是互相重叠的。COX-1(结构酶结构酶?) 内环境稳定内环境稳定 保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜(PGE2，I2) 调节血小板聚集调节血小板聚集(PGI2，TXA2) 肾血流量肾血流量 (PGI、E) 调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)COX-2(调节酶调节酶?) 病理性病理性：炎症、疼痛、：炎症、疼痛、发热、异常调节增殖发热、异常调节增殖 组织修复组织修复 生理性生理性：生殖、肾功：生殖、肾功能、胃保护、心血管、能、胃保护、心血管、其他其他 发育发育：肾：肾 抗炎抗炎(1) COX与炎症：与炎症：在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出在类风湿关

21、节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和和COX-2。敲出敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。症反应。敲出敲出COX-2基因的鼠发现对基因的鼠发现对COX-2有选择性抑有选择性抑制作用的药物在达到抑制制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时，的剂量时，才显著的减少炎症，而与才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关抑制无相关性性 (allace等等,1998年年)。炎症组织中绝大多数的前列腺素是由炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍衍化的化的。 (Gretzer等，等，1998年年)这些资料说明这些资料说明: COX-1参与炎症并有加重炎症参与

22、炎症并有加重炎症的作用的作用。 (2) COX与胃肠与胃肠：鼠急性胃黏膜损伤有高水平鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表表达，而使用选择性达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃抑制剂将导致延迟溃疡愈合。疡愈合。在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调上调,并在活动期患者明显高于非活动并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在期患者，而在COX-1的表达在的表达在2者无区别。者无区别。在结肠炎大鼠模型中应用标准的在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特和特异性异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加

23、与穿孔相关的死亡率与穿孔相关的死亡率(Reuter等，等，1996年年)。试验证明试验证明, 在重度溃疡鼠模型中在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于有助于黏膜防御黏膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在胃的所谓在胃的所谓“适应性环化防御适应性环化防御”应答中应答中, COX-2起关键作用起关键作用(Gretzer，1998年年)。 以上资料证明，以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表也是在正常胃肠组织表达的结构酶达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用，对维护黏膜完整性发挥重要作用。 (3) COX与肾与肾：人和动物的肾生来就有人和动物的肾生来就有COX-1和和COX-2表达

24、。表达。在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并，并参与肾的发育。参与肾的发育。敲除敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常基因的新生鼠无肾异常,而敲除而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变。功能性肾单位减少及有严重肾病变。当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾见肾COX-2增加。增加。给犬静脉注射特异性给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及

25、肾小球滤过率下降。肾小球滤过率下降。 (4) COX与心血管与心血管:在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加。表达增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。基因小鼠心肌纤维化。PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。 TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。具有强力血小板聚集和血管收缩作用。 PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。 COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。是表达在血小板的惟一的同工酶。 特异性特异性COX-2抑制剂对抑

26、制剂对COX-1无影响，故不抑制血小无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓促血栓形成的形成的作用。作用。 由此可见，由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用泛的生理和病理生理作用。 COX-1为结构酶，参与维持生理过程，并且为结构酶，参与维持生理过程，并且也是诱导酶，参与炎症反应。也是诱导酶，参与炎症反应。 COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生理活性，

27、如参与胃保护作用，促进有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，及调节水钠平溃疡愈合和黏膜损伤的修复，及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。衡和肾内环境稳定等。(5)COX-3： 如果第如果第3种种COX同工酶同工酶COX-3在人体内证实存在人体内证实存在，由在，由COX-3产生的环戊烯酮前列腺素产生的环戊烯酮前列腺素( (15去去氧氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一种其它的抗炎作用提供了一种其它内源性抗炎原理内源性抗炎原理, ,例如与应激蛋白血红素加氧例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制酶相关联的机制, ,也许将成为人们考虑抗炎新也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和

28、新途径。药研发的新靶点和新途径。 2非甾体抗炎药的新用途非甾体抗炎药的新用途 (1)NSAIDs在肿瘤方面的应用在肿瘤方面的应用： 最近的临床应用证明选择性最近的临床应用证明选择性COX-2抑制剂与抗抑制剂与抗癌药物合用可产生明显疗效。实验研究也证明，癌药物合用可产生明显疗效。实验研究也证明，选择性选择性COX-2抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，与抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，与抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细胞的抑制率。胞的抑制率。 流行病学研究表明，长期应用流行病学研究表明，长期应用NSAIDs能减少能减少结肠癌的发生率。结肠癌的发生率。COX-2在人

29、和动物的结肠癌在人和动物的结肠癌细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此COX-2抑抑制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠癌，而不引起胃肠道损害。癌，而不引起胃肠道损害。 (2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症用于治疗阿尔茨海墨症(Alzheimer)： 长期服长期服NSAIDs可减缓可减缓Alzheimer病的发展和推病的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导内毒素明显诱导COX-2 mRNA在该细胞的表达在该细胞的表达和和PGE2的释放。的释放。 用用NSAI

30、Ds至少至少2年的病人患年的病人患AD的风险指数为的风险指数为0.2，短期或间断服药者则分别为，短期或间断服药者则分别为0.95和和0.83。（芬兰（芬兰Erasmus医学中心）医学中心）(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾病： 小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，而这种作用是通过抑制血小板上的环氧化酶来而这种作用是通过抑制血小板上的环氧化酶来实现的。实现的。 由于动脉硬化斑块中有由于动脉硬化斑块中有COX-2存在，所以用选存在，所以用选择性择性COX-2抑制剂控制动脉硬化的发生和发展抑制剂控制动脉硬化的发生和发展是可取的。即使非选择

31、性是可取的。即使非选择性NSAIDs，虽然也具虽然也具有抑制有抑制COX-2和阻止动脉硬化发展的作用，但和阻止动脉硬化发展的作用，但因同时抑制了因同时抑制了COX-1导致了胃肠道溃疡、出血、导致了胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤等严重副作用肝肾损伤等严重副作用。 (4)NSAIDs用于早产用于早产： PG在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。用。 NSAIDs如如吲哚美辛吲哚美辛能通过抑制能通过抑制PG合成而延迟合成而延迟早产，但同时会引起动脉导管过早关闭，并减早产，但同时会引起动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。少胎儿尿液生成。 尼美舒利尼美舒利减少离体胎膜

32、减少离体胎膜PG的合成，可成功地的合成，可成功地用于推迟早产，而不象吲哚美辛那样对胎儿会用于推迟早产，而不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。产生不良作用。 3开发开发NSAIDs新药新药 (1)一氧化氮释放型一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs)： 进入体内后，释放出进入体内后，释放出NO和和NSAIDs。 NSAIDs可在体内发挥其抗炎作用，可在体内发挥其抗炎作用， NO在胃肠道中起到了在胃肠道中起到了PGs相同的作用来减相同的作用来减少胃肠道副作用。少胃肠道副作用。抑制嗜中性细胞聚集抑制嗜中性细胞聚集增加黏膜血流量增加黏膜血流量增加黏液分泌增加黏液分泌减少自由基生成减少自由基生

33、成 用阿司匹林，萘普生等用阿司匹林，萘普生等NO释放型衍生物进行释放型衍生物进行的临床试验发现，它们在动物模型上均表现出的临床试验发现，它们在动物模型上均表现出很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母体很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母体药物。由阿司匹林衍生得到的药物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。伤明显减少。 开发开发NO-NSAIDs是降低是降低NSAIDs的不良反应，的不良反应，增加其疗效的有效途径。增加其疗效的有效途径。 (2)双重抑制作用的新型双重抑制作用的新型NSAIDs：

34、 现已明确，同时对现已明确，同时对COX和和5-LOX(5-脂氧酶脂氧酶)具具有抑制作用的双重抑制剂与单纯的有抑制作用的双重抑制剂与单纯的COX相比，相比，具有疗效高，副作用小的特点。具有疗效高，副作用小的特点。 替尼达普替尼达普(Tenidap Enable)是第是第1个被批准具个被批准具COX/LO双重抑制的药物。双重抑制的药物。 近近1500名病人长期用药结果表明：对类风湿名病人长期用药结果表明：对类风湿(RA)的疗效优于吡罗昔康、萘普生和双氯酚酸，的疗效优于吡罗昔康、萘普生和双氯酚酸，相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加双氯酚酸相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生。或金

35、诺芬加萘普生。 (3)设计前体药物设计前体药物： 酯类前药酯类前药：酯类前药是数量最多，种类最复：酯类前药是数量最多，种类最复杂的一类，它在体内可均匀缓慢释放，避免了杂的一类，它在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的吸收快、排泄也快的”峰谷效应峰谷效应”。 醚类前药醚类前药：如如吡罗昔康的醚类前药。其中安吡罗昔康的醚类前药。其中安吡昔康吡昔康(ampiroxicam)于于1995年上市，口服后在年上市，口服后在体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。低。 盐类前药盐类前药：Davidsen等将一强效等将一强效PAF受体拮抗受体拮抗剂剂11做成

36、一系列做成一系列N酰氧烷基吡啶酰氧烷基吡啶盐，盐，得到水溶得到水溶性的盐类前药性的盐类前药,在体内经酶水解为原药而发挥作在体内经酶水解为原药而发挥作用，其中用，其中ABT 29912已进入临床研究，治疗败已进入临床研究，治疗败血症。血症。 上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前药，即将药物药，即将药物(原药原药)与一种载体与一种载体(非活性成分非活性成分)经化学键相连接，形成暂时的经化学键相连接，形成暂时的化学结合物化学结合物，从，从而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化

37、胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用。用。 (4)新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的副作新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的副作用用：英太青英太青： 缓释微丸技术，每粒胶囊缓释微丸技术，每粒胶囊50 mg双氯芬酸钠分布在双氯芬酸钠分布在500个左右微个左右微丸中，每个微丸有效成份中形成丸中，每个微丸有效成份中形成隔离层，使双氯芬酸钠定时、定隔离层，使双氯芬酸钠定时、定量、安全、长时间释放。量、安全、长时间释放。 血药浓度变化平稳，单剂量口服血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持有效血药浓度维持12

38、小时、小时、 关节滑液中药物浓度持续高于血关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。浆中浓度。 一天两次，更有效避免了一天两次，更有效避免了“治疗治疗盲区盲区”。双氯芬酸洗剂双氯芬酸洗剂：Permsaid该局部用制剂能通过细该局部用制剂能通过细胞内微循环系统使药物在细胞间传递，经由皮肤运送胞内微循环系统使药物在细胞间传递，经由皮肤运送至疼痛部位，从而避免全身性作用，至疼痛部位，从而避免全身性作用，其优势在于避免其优势在于避免口服给药而常见的胃肠道不良反应口服给药而常见的胃肠道不良反应，诸如胃和小肠溃，诸如胃和小肠溃疡，出血或穿孔，可显著减轻相关的肾损害，水滞留疡，出血或穿孔，可显著减轻相关的肾损害

39、，水滞留或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。有显著疗效。戴芬戴芬(德国生产德国生产)：是双氯灭酚的双释胶囊，由两种不同：是双氯灭酚的双释胶囊，由两种不同释放功能的微粒组成：一种是肠溶包衣微粒，能在肠释放功能的微粒组成：一种是肠溶包衣微粒，能在肠道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收；另一道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收；另一种是缓释型微粒，能保持长时间释放双氯灭酚，这两种是缓释型微粒，能保持长时间释放双氯灭酚，这两种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。布洛芬布洛芬的三

40、种新剂型：的三种新剂型： 布洛芬可溶性胶囊布洛芬可溶性胶囊 布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬快速吸收干糖浆 布洛芬控释微粒布洛芬控释微粒(芬必得芬必得) 这此些改进都可以提高药物的生物利用度，并这此些改进都可以提高药物的生物利用度，并可延缓和定向释放药物，从而减少药物对胃肠可延缓和定向释放药物，从而减少药物对胃肠道的刺激。道的刺激。其他其他：扶它林乳膏，消炎痛贴片以及消炎痛控：扶它林乳膏，消炎痛贴片以及消炎痛控释片释片(意施丁意施丁)，后者的单次剂量药效可维持后者的单次剂量药效可维持24h。(5)改变化学结构改变化学结构： 非普拉宗非普拉宗是世界上唯一的是世界上唯一的具有胃黏膜具有胃黏膜的保护作的保护作用的用的NSAIDs，它的特征是，在化学结构中引，它的特征是，在化学结构中引入了抗溃疡作用的功能基入了抗溃疡作用的功能基戊烯基，使之既保戊烯基，使之既保留了消炎镇痛作用，又减轻了不良反应，尤其留了消炎镇痛作用，又减轻了不良反应，尤其是避免了同类药物对胃黏膜的刺激作用。是避免了同类药物对胃黏膜的刺激作用。 (6)研制复方制剂研制复