代谢综合征-20110919李银萍

1、 代谢综合征代谢综合征 武汉大学基础医学院病理生理学教研室武汉大学基础医学院病理生理学教研室李银萍李银萍（一）概念（一）概念 代谢综合征（代谢综合征（Metabolic syndrome, MS)是一组由遗传因素与环境因素是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。 一、概一、概 述述糖代谢紊乱糖代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱肥胖或超重肥胖或超重高尿酸血症高尿酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症代谢异常代谢异常高凝血、低纤溶血症高凝血、低纤溶血症高血压高血压血管内皮功能障碍血管内皮功能障碍微量白蛋

2、白尿微量白蛋白尿 协同作用大于各危险因素单独作用之和协同作用大于各危险因素单独作用之和 （二）研究历史（二）研究历史1923，Kylin：高血压、高血糖、高尿酸：高血压、高血糖、高尿酸1988，Reaven：Syndrome X1989，Kaplan ：死亡四重奏（：死亡四重奏（Deadly Quartet）1997，Zimmet：代谢综合征：代谢综合征 1991，Defronzo：胰岛素抵抗综合症：胰岛素抵抗综合症 p高甘油三酯高甘油三酯 (1.7mmol/l)p低低 HDL (1.03mmol/l,M) (85mmHg)p空腹血糖空腹血糖5.6mmol/l2005 年国际糖尿病联盟年国际糖

3、尿病联盟( IDF)核心成分：核心成分：肥胖肥胖强调腰围和种族差异强调腰围和种族差异不同人种的腰围标准不同人种的腰围标准（三）诊断标准（三）诊断标准具备以下的三项以上：具备以下的三项以上：p 腹部肥胖：腰围男性腹部肥胖：腰围男性90cm90cm，女性，女性85cm85cm。p 血血TGTG1.70mmoL1.70mmoLL(150 mgL(150 mgdl)dl)。p 血血HDL-C1.04 mmolHDL-C1.04 mmolL(40mgL(40mgdl)dl)。p BP BP13013085 mm Hg85 mm Hg。p FPG FPG6.1 mmoL6.1 mmoLL(110mgL(1

4、10mgdl)dl)或或2 PG2 PG7.8 mmol7.8 mmolL (140mgL (140mgdl)dl) 或有糖尿病史或有糖尿病史2007年年中华医学会糖尿病分会（中华医学会糖尿病分会（中国成人血脂异常防治指南）中国成人血脂异常防治指南）（四）（四）MS的危险因素的危险因素非酒精性非酒精性肝脏损伤肝脏损伤多囊卵巢多囊卵巢综合症综合症糖代谢异常糖代谢异常凝血机制凝血机制异常异常（PA-1）微量白微量白蛋白尿蛋白尿冠心病冠心病脂代谢异常脂代谢异常（血脂异常）（血脂异常）嘌呤代谢嘌呤代谢异常异常（痛风）（痛风）高血压高血压中心性中心性肥胖肥胖代谢综合征的患病率与年龄的关系代谢综合征的患病

5、率与年龄的关系Prevalence, %Age, yearsMenWomen40%50%0%10%20%30%40492029505970遗传因素遗传因素：45%二、代谢综合征的发生机制二、代谢综合征的发生机制（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用遗传因素和环境因素共同发挥作用肥胖肥胖基因：大约基因：大约9090个基因与肥胖相关个基因与肥胖相关INS LEPR PPAR TNF LDLR UCP2LEP UCP3携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大40%变成胖子的风险增大变成胖子的风险增大60%。环境因素影响基因表型环境因素影响基因表型 （二）内脏脂肪积聚

6、是引起代谢综合症的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合症的关键因素1.1.内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 中心性肥胖（腹型肥胖）中心性肥胖（腹型肥胖）苹果型和梨型肥胖苹果型和梨型肥胖 肥胖是指体内脂肪细胞增多或体积增大，与其他组肥胖是指体内脂肪细胞增多或体积增大，与其他组织失去正常比例的一种状态。脂肪含量超过正常标准的织失去正常比例的一种状态。脂肪含量超过正常标准的1515即为肥胖。即为肥胖。 一般来讲，体重超过标准一般来讲，体重超过标准2020时全身脂肪含量超过时全身脂肪含量超过1 15 5。Is this an advantage?肥胖的流行病学肥胖的流行病学白色脂肪

7、（内脏脂肪）白色脂肪（内脏脂肪）棕色脂肪棕色脂肪分布分布特点特点主要功能主要功能含大量细胞色素C和线粒体，棕色肥胖人 正常人 正常人 瘦人储存能量内分泌功能 内脏颈、肩、腋窝、肩胛皮下肥胖肥胖正常正常中心性肥胖中心性肥胖腰围与腹内脂肪密切相关3002001000r = 0.806080100120IAAWaist circumference (cm)IAA (cm2)腰围的测定方法10测量位点测量位点- 肋骨下缘致髂迹上缘连线的中点肋骨下缘致髂迹上缘连线的中点( L2 L3) ( IDF 2005) - 脐脐 ( L4 L5) -髂迹的高点髂迹的高点 (AHA 2005)站立位站立位 呼气末呼

8、气末内脏脂肪细胞数量增加和体积增大内脏脂肪细胞数量增加和体积增大游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加 脂肪细胞分化增加脂肪细胞分化增加病毒感染病毒感染 脂肪细胞体积增大脂肪细胞体积增大摄入过多摄入过多 消耗减少消耗减少 adipogenic precursor mature adipocytecommits small adipocyteaccumulating lipid storesFate of Dietary CarbohydrateGlucose90 gGlycogen20 gAdiposeTissueTriglyceride2 gCO215-20 gMuscleGlycogen25 gAT

9、P20 g20-45 gCanine distemper virus(CVD) 动物动物Rous Associated virus 7(RAV-7) 动物动物Scrapie agent (ME7) 动物动物SMAM-1 动物和人动物和人Borna diseases(BDV) 动物和人（人动物和人（人30%脂肪细胞有抗体）脂肪细胞有抗体）Human adnovirus(Ad-36) 动物和人动物和人Human adnovirus(Ad-37) 动物和人动物和人7个病毒可感染脂肪细胞个病毒可感染脂肪细胞腺病毒（腺病毒（Ad-36）可可增加体内的脂肪细胞数量和这些细胞中的脂肪含量增加体内的脂肪细胞数

10、量和这些细胞中的脂肪含量 肥胖疫苗肥胖疫苗 Adiposetissue IL-6 Adiponectin Leptin TNF Adipsin(Complement D)Plasminogenactivator inhibitor-1(PAI-1)ResistinFFAAgiotensinogenLipoprotein lipaseLactate2.2.内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 （1 1）脂肪细胞的内分泌功能）脂肪细胞的内分泌功能 （2 2）脂肪组织分泌功能异常主要表现）脂肪组织分泌功能异常主要表现 p 脂联素（脂联素（Adiponectin）分泌分泌脂联素的作用：脂联

11、素的作用：胰岛素抵抗2型糖尿病冠脉病变-Lily Dong, APPL1 肌细胞脂肪酸摄取和氧化肝脂肪酸合成肝糖异生抗炎胰岛素增敏运动运动,减轻体重减轻体重p 瘦素瘦素、瘦素、瘦素抵抗抵抗 (leptin resistance) 分子量: 16000在血浆与蛋白联结受体位于下丘脑与体重负相关瘦素（leptin）肥胖基因产物豚鼠相关蛋白（agouti-related protein，AGRP）神经元（促进食欲，瘦素抑制其活性促进食欲，瘦素抑制其活性）阿片促黑素皮质（POMC）神经元（抑制食欲，瘦素促进其活性）（抑制食欲，瘦素促进其活性）受体表达受体表达抑制食欲：进食，体重和体脂增加能量消耗：交感

12、神经活性，能量转变成热能释放对脂肪合成的影响：脂肪合成，其分解对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，瘦素负反馈调节胰岛素的合成、分泌。瘦素作用瘦素作用下丘脑弓状核下丘脑弓状核脂肪组织产生脂肪组织产生(皮下皮下 内脏内脏) 与脂肪细胞大小有关与脂肪细胞大小有关代谢代谢摄食摄食leptin 胰岛素胰岛素 糖皮质激素糖皮质激素 进食进食体重体重 17 雌激素雌激素+ 体重体重 3-激动剂激动剂 禁食禁食-POMC AgRPleptin food intake metabolism physical activity energy expenditure adipose tissueweightga

13、inPOMC AgRP XX瘦素抵抗瘦素抵抗 受体异常受体异常 受体后信号转导异常受体后信号转导异常神经性贪食症 leptin food intake metabolism physical activity energy expenditureweightlossadipose tissuePOMC AgRP XX神经性厌食症神经性厌食症胰岛素敏感性胰岛素抵抗p 抵抗素（抵抗素（resistin)脂肪组织特异性的分泌因子(ADSF) 链接肥胖和胰岛素抵抗链接肥胖和胰岛素抵抗p 游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFA）溢出）溢出增加肝糖输出，抑制胰岛素信号转导，导致高血糖增加肝糖输出，抑制胰岛素信号转

14、导，导致高血糖 抑制胰岛抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能细胞的胰岛素分泌功能 降低肝脏对胰岛素的清除能力降低肝脏对胰岛素的清除能力 促进氧化应激和炎症反应促进氧化应激和炎症反应 促进尿酸合成，导致高尿酸血症促进尿酸合成，导致高尿酸血症 FFA的脂毒性的脂毒性（3 3）脂肪细胞分泌功能异常的机制）脂肪细胞分泌功能异常的机制缺氧缺氧 分泌趋化因子分泌趋化因子 氧化应激和炎性反应氧化应激和炎性反应 肥胖肥胖脂肪细胞体积分泌异常游离脂肪酸外流PAI-1瘦素脂联素TNF抵抗素血管紧张素游离脂肪酸异位聚集于心、肝、血管等处环境因素环境因素环境因素环境因素NF-B心血管效应：动脉粥样硬化、高血压内分泌效应：高胰

15、岛素血症、胰岛素抵抗代谢效益：血脂异常，糖耐量血液流变学效益：凝血活性、纤溶交感兴奋性 代谢综合症代谢综合症肥胖导致代谢综合症的机制肥胖导致代谢综合症的机制1. 胰岛素生理功能胰岛素生理功能p 促进脂肪、蛋白质合成促进脂肪、蛋白质合成p 促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性p 肝葡萄糖激酶活性肝葡萄糖激酶活性，糖氧化分解，糖氧化分解p 肝糖原合成肝糖原合成p 糖转化成脂肪、蛋白质糖转化成脂肪、蛋白质 p 抑制糖异生抑制糖异生对糖代谢影响（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合症的重要环节胰岛素抵抗是导致代谢综合症的重要环节 对脂肪、蛋白质代谢影响p 表现

16、2. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗p 概念概念 机体对胰岛素的生物反应性降低胰岛素刺激的肌肉和肝脏糖摄取脂肪分解产生游离脂肪酸肝脏糖原合成胰岛素信号传导途径胰岛素与受体结合后，胰岛素与受体结合后，不能使通道打开不能使通道打开葡萄糖很难进入细胞葡萄糖很难进入细胞胰腺不得不分泌过多胰腺不得不分泌过多的胰岛素，久之，的胰岛素，久之，细胞功能衰竭细胞功能衰竭胰岛素抵抗p 胰岛素抵抗的机制受体前异常受体数量或活性 受体后缺陷如胰岛素结构异常、抗体及拮抗性激素存在受体后信号分子表达异常或酶活性异常高脂高糖饮食、肥胖、受体抗体存在IRS一1酪氨酸磷酸化IRS蛋白丝氨酸磷酸化骨骼肌GLUT4转位，葡萄糖转运磷酸果糖激

17、酶的活性，葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，细胞摄取葡萄糖糖原合成代偿性细胞的体积增大和细胞有丝分裂游离脂肪酸升高对糖代谢的影响游离脂肪酸升高对糖代谢的影响Glucose肌肉肌肉胰腺胰腺受体受体/受体后缺陷受体后缺陷糖产生增加糖产生增加胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪组织脂肪组织: adiponectin FFA leptin resistin TNF-a肥胖和胰岛素抵抗肥胖和胰岛素抵抗营养活动p 胰岛素抵抗的后果胰岛素抵抗胰岛素抵抗肥胖脂肪肝脂肪肝恶性肿瘤恶性肿瘤骨质疏松骨质疏松胆囊炎胆囊炎高尿酸血症高尿酸血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化胰岛细胞功能异常糖尿病糖尿病高血压高血压血脂紊乱血脂

18、紊乱冠心病、脑中风胰岛素抵抗和冠心病高胰岛素血症高胰岛素血症糖耐量受损糖耐量受损高甘油三酯高甘油三酯低低HDLHDL高血压高血压内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能紊乱Small, Small, densedenseLDLLDL冠心病冠心病PAI-1PAI-1增增高高胰岛素抵抗胰岛素抵抗（四）炎症因子促进代谢综合征的发展（四）炎症因子促进代谢综合征的发展 ICAM, VCAMselectins内皮细胞活化PAI-1 t-PA Endothelial Cells细胞因子IL-6IL-1TNFCRPLiver活化脂肪细胞、 T-淋巴细胞、巨噬细胞粥样斑块受损1. 炎性因子的来源和作用炎性因子的来源和作用E

19、ndothelial Cells2. 炎性因子的作用炎性因子的作用促进胰岛素抵抗促进胰岛素抵抗促进心血管疾病发生发展促进心血管疾病发生发展胰岛素抵抗胰岛素抵抗炎性反应炎性反应肥胖肥胖代谢综合症代谢综合症三、代谢综合征相关疾病代谢综合征与代谢综合征与多器官系统损害多器官系统损害血液高凝状态血液高凝状态血栓形成血栓形成脂肪肝脂肪肝痛风痛风脑卒中脑卒中动脉狭窄动脉狭窄高血压高血压冠心病冠心病糖尿病糖尿病Diabetes 100%Hypertension 79%Dyslipidaemia 50%Obesity 80%Microalbuminuria 30%Coronar heart disease 1

20、5%Stroke 5%Peripheral arterial disease 15%（一）糖尿病（一）糖尿病1. 1. 流行病学流行病学全球糖尿病：全球糖尿病：19941994年约年约 1.201.20亿，亿，19971997年约年约 1.351.35亿亿，20002000年约年约 1.751.75亿亿中国中国20082008年年 城镇人口城镇人口 41004100万万 2121世纪在中国、印度、非洲某些发展中国家流行。世纪在中国、印度、非洲某些发展中国家流行。发达国家和地区高于发展中国家和地区发展中国家和地区高于落后国家和地区现在高于过去经济发达的地区高于经济落后的地区城市高于农村2. 糖尿

21、病患病率糖尿病患病率糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！3. 糖尿病的高危因素糖尿病的高危因素4. 糖尿病的发病机制与进程糖尿病的发病机制与进程2 2型糖尿病最重要的慢性并发症是累及血管和神经型糖尿病最重要的慢性并发症是累及血管和神经微血管病变（糖尿病特异性）微血管病变（糖尿病特异性） 视网膜病变 肾脏病变 神经病变大血管病变大血管病变 冠心病 脑血管病 周围血管病并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关5.糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症2 2型糖尿病及其并发症的发展型糖尿病及其并发症的发展5100-5-10-102型糖尿病型糖尿病糖尿病前期糖尿病前期代谢综合征代谢综合征餐后血糖受损餐后血糖受损发作发作诊断诊断诊断年诊断年糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变 糖尿病微血管病变糖尿病微血管病变大血管病变：造成死亡的首要原因！ 糖尿病治疗费用80%用于