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文档简介
1、多发性骨髓瘤的转化医学研究多发性骨髓瘤的转化医学研究第二军医大学长征医院血液科第二军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心侯 健Translational Medicine: from bench to bedsideVCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6, VEGFIGF-1, SDF-1 BAFF, APRILBSF-3TNF TGF VEGFNF-BNF- BBMSCadhesion moleculesNF- BSmad, ERK JAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3 FKH
2、RCaspase-9NF- BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF- BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCell cycleSurvivalAnti-apoptosisCell cycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞的骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、生存和耐药生长、生存和耐药Hideshima T and Anderso
3、n KC. Nat Rev Cancer 2007, SCCD40CS1BAFF-RCell surfacetargetsVEGFR196219831986199619992000+二膦酸盐二膦酸盐口服马法兰口服马法兰+ +泼尼松泼尼松VAD大剂量地塞米松大剂量地塞米松自体干细胞支持自体干细胞支持下的大剂量化疗下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰大剂量马法兰1984沙利度胺沙利度胺ABMT硼替佐米:从实验室到临床的快速转化硼替佐米:从实验室到临床的快速转化 I期临床试验期临床试验2000 2000
4、 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药 针对难治复发骨髓瘤开展了针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验期临床试验20032003获获FDAFDA批准:批准:CRCR率率35%35%,中位反应持续时间,中位反应持续时间1212个月个月 III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤 FDA FDA批准其用于难治性骨髓瘤:批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长硼替佐米延长TTPTTP和和OSOS2006 2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案 作为一线治疗,有很高的
5、总反应率和作为一线治疗,有很高的总反应率和CRCR率率2008 2008 FDAFDA批准硼替佐米为批准硼替佐米为MMMM一线治疗用药一线治疗用药2010 2010 研究发现硼替佐米在研究发现硼替佐米在MMMM巩固和维持治疗中有效巩固和维持治疗中有效Bortezomib JNK; Caspases & PARP cleavage; ROS; m Cyto-c & Smac release; IAPs; mitochondrial Ca+2 influx; Bid cleavage, Fas & FasL, BH-3 only proteins: Bim, Bik, &a
6、mp; NOXA凋亡凋亡 Migration, VEGF,Proangiogenic MMP-9, &Caveolin-1;Osteoclastogenesis viaMIP1 , BAFF Osteoblast formation 抗新生血管形成抗新生血管形成 & &抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性Caspase-12 cleavage; phospo-PERK; GADD-153, ATF4, GRP 78, & XBP-1 splicing 诱导内质网应激诱导内质网应激Cdk inhibitors: P21 & p27, p53Cyclins: D
7、1, E1, A, B.细胞周期 MM-BMSCs interaction; ICAM, VCAM, V 3 IGF-1, IL-6, BAFF,RANKL微微环环境境NF- B, MAPK,JAK/STAT IGF-1/IL-6. PI3K-Akt生生长长 & 生存生存 Heat Shock Proteins-27, -70, 90; DNA-PK 热休克蛋白热休克蛋白& DNA& DNA损伤修复损伤修复 Chymotrypsin- and Caspase- like proteasome activities; Mono-ubiquitination; 26S Pr
8、oteasome subunits作用于蛋白酶体作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制 1998-20001998-2000:LenLen作用于骨髓瘤细胞作用于骨髓瘤细胞( (通过通过caspase-8caspase-8促进凋亡促进凋亡) )及及骨髓微环境骨髓微环境 20012001:I期临床试验,最大耐受剂量为期临床试验,最大耐受剂量为25mg25mg,毒副作用不大,毒副作用不大,79%79%的患者的患者SDSD 20022002:三个:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;期试验肯定了其疗效和耐受性;DexDex能提高能提高LenLen的的ORRORR 20062
9、006:针对复发:针对复发MMMM的的III期临床试验表明,期临床试验表明,Len+DexLen+Dex优于安慰剂优于安慰剂+Dex +Dex ( (OR,CR,TTP,OS)OR,CR,TTP,OS),获获FDAFDA批准批准 20092009:针对复发和新诊断的:针对复发和新诊断的MMMM的的1313项项 II-III期临床试验表明,期临床试验表明,Len+Bort+DexLen+Bort+Dex联用获得较好的联用获得较好的ORRORR 20122012:III期临床试验,期临床试验,LenLen能延长自体移植患者的能延长自体移植患者的PFSPFS和和OSOS 20132013:III期临
10、床试验,用期临床试验,用Len+DexLen+Dex直至直至PDPD能延长能延长PFSPFS和和OSOS来那度胺:从实验研究到临床应用来那度胺:从实验研究到临床应用来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制MM cellsBone Marrow Stromal CellsDendritic CellsIL-6TNF IL-1 AIL-2IFN CD8+ T CellsCEBone Marrow VesselsICAM-1VEGFbFGFDBNK CellsNK-T CellsHideshima et al. Blood 96: 2943, 2000Davies et al. Bl
11、ood 98: 210, 2001Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001 Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002 LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005PKC NFATPI3KIL-2CD28新发现的免疫调节剂作用机制新发现的免疫调节剂作用机制Kronke et al, Science, 2014 Lu et al,
12、Science,2014Stewart AK, Richardson PG, San Miguel JF Blood 2009联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗20S20S19S19S 5, 5i 1, 1i 2, 2iATPases/Cdc48PotentialTherapeutic Targets26S PROTEASOMEATPADPUB enzymes E1, E2 andE3-UB-LigasesUbUbUbPoly-ubiquitinated proteins (proteasome substrates)Free for re-cyclingSix
13、ProteaseactivitiesDegraded proteinUbImmunoproteasome针对蛋白酶体的新药针对蛋白酶体的新药DeubiquitylatingEnzymes (DUBs)Bortezomib, Carfilzomib, CEP-18770ONYX-0912MLN 2238NPI-0052: 5, 1, 2 5PR-924Targeting USP-7USP14/UCHL 15蛋白酶体抑制剂的作用机制是蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节调节NF-kB?多种肿瘤多种肿瘤NF-kB活性升高,为何活性升高,为何MM效果特别好?效果特别好?为何为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞的
14、抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂?抑制不如万珂?骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤患者血清骨髓瘤患者血清MM蛋白可以超过蛋白可以超过100g/l (AFP100g/l (AFP是以是以gg/l /l为单位的为单位的) )骨髓瘤细胞每分钟可以分泌骨髓瘤细胞每分钟可以分泌1000010000至至8000080000个个MM蛋白分子蛋白分子其中其中1/41/4至至1/31/3可能发生错误折叠可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡亡Proteinprotein aggregates(toxic)UbUbUbUb26S proteasomeUbUb
15、UbUbUbAggresomePanibinostat,Vorinostat, ACY1215dyneinUbUbdyneinMicrotubuleAutophagyBortezomib, Carfilzomib, NPI0052, MLN9708, ONX 0912UbUbUbLysosomeHDAC6HDAC6HDAC6UbUb研究合理的联合治疗方案研究合理的联合治疗方案(联合联合HDAC)Hideshima et al. Clin Cancer Res. 2005;11:8530.Catley et al. Blood. 2006;108:3441-9. Vorinostat治疗复发难治
16、治疗复发难治MMMMVANTAGE 088:VANTAGE 088:国际多中心随机双盲研究,比较国际多中心随机双盲研究,比较VorinostatVorinostat或安慰剂联合硼替佐米,治疗复发难治或安慰剂联合硼替佐米,治疗复发难治MMMMVorinostat+Vorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效硼替佐米组对复发难治患者有效显著提高治疗反应率:显著提高治疗反应率:ORR 54% vs 41%(ORR 54% vs 41%(P P0.0001);CBR 0.0001);CBR 71% vs 53%(71% vs 53%(P P0.0001)3380-90%, PFS33月月 一项一
17、项III期临床试验(比较期临床试验(比较Len+Dex+Elo Len+Dex+Elo 与与 Len+DexLen+Dex治疗复发治疗复发MMMM的疗效)正在进行中的疗效)正在进行中Elotuzumab Len Dex Daratumumab Anti-CD 38 MoAb DeWeers et al, J Immunol 2011; 186: 1840 Laubach et al 2014;23:445.I期临床试验:29例患者中,18例获益 (5PR,4MR,9SD)16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study
18、 entry, the BM PCs were cleared following treatment. 16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following treatment.35% (16mg/kg) vs 10% (8mg/kg) response Lokhosrt et al ASCO 2014DaratumumabDaratumumab治疗治疗后后M M蛋白水平变化蛋白水平变化Cohort A 8mg/kgCohort B 8mg
19、/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kgIMWG Criteria (for measurable disease at baseline)S- Serum, U Urine, F- FLCUSSSSSSSSSSSSSUSSFSSSSSSUSFSSSUUSSUFSUSUFUUUUUU-100-80-60-40-20020406080100Daratumumab/Len/Dex治疗复发治疗复发MM 良好的安全性良好的安全性 未未发现最大耐受剂量(发现最大耐受剂量(MTDMTD); ; 通过通过药动学药动学/ /药药效学研究决定了其效学研究决定了其RP2DRP2D;已完
20、成安全性和疗效;已完成安全性和疗效评价评价. . ORR 75% (ORR 75% (15/20)15/20),3 3 CR CR,6 VGPR.6 VGPR. 3 3例例曾对来那度胺耐药的患者曾对来那度胺耐药的患者: 2 PR: 2 PR,1 VGPR1 VGPRPlesner et al ASCO 2014 针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗 使用具有免疫原性的使用具有免疫原性的HLA-A2HLA-A2特异的特异的HSPHSP、XBP1XBP1,CD138CD138,CS1CS1肽段,以诱导针对肽段,以诱导针对MMMM抗原的、抗原的、MMMM细胞特异的、细胞特异的、HLA
21、HLA限制性的限制性的CTLCTL反应反应Li R,Hou J, et al. Br J Haematol. 2014;166:690-701 多功能的反应多功能的反应: IFN-, : IFN-, 细胞毒性细胞毒性, , 增殖增殖, , 对骨髓瘤细胞系对骨髓瘤细胞系和原代细胞的和原代细胞的CD107aCD107a脱颗粒反应脱颗粒反应 肽特异抗体的治疗反应:特异性具有个体差异,联合治疗更肽特异抗体的治疗反应:特异性具有个体差异,联合治疗更有效有效 临床试验:对疫苗的免疫反应;来那度胺和疫苗联合的队列临床试验:对疫苗的免疫反应;来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者研究正在招募患者 Bae e
22、t al, Leukemia 2011; 25:1610-9.Bae et al, Brit J Hematol 2011; 155: 349-61.Bae et al, Brit J Hematol 2012; 157: 687-701.Bae et al, Clin Can Res 2012; 17:4850-60. DC/MMDC/MM融合疫苗治疗难治复发融合疫苗治疗难治复发MMMM的的I期期临床试验临床试验Vasir et al. Brit J Hematol 2005; 129: 687-700Rosenblatt et al Blood 2011; 117:393-402.骨髓瘤自
23、体移植后行骨髓瘤自体移植后行MM/DCMM/DC融合疫苗治疗融合疫苗治疗Rosenblatt et al, CCR 2013; 19: 3640-8.CTNCTN今年将开始实施一项今年将开始实施一项RCTRCT试验,以比较自体移植后行来那度胺试验,以比较自体移植后行来那度胺疫苗治疗的疗效差异疫苗治疗的疗效差异Avigan et alPD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1 能降低抗肿瘤免疫应答能降低抗肿瘤免疫应答Stromal PD-L1 modulation of T cellsImmune cell modulation of T cellsPD-L1/PD-1-mediated Inhibition oftumor cell killingIFN -mediatedup-regulation of tumor PD-L1Priming an
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