早产儿脑损伤

1、早产儿脑损伤早产儿脑损伤 湖南省儿童医院新生儿科黄玫新生儿医生的最终任务就是减少脑损伤所致伤残。早产儿颅内出血及脑损伤有不同于足月儿的病理及临床特点。在美国每年出生体重小于15001500克的婴儿约50,00050,000人，其中8585得以存活。存活儿中约5 51515发展为发展为脑瘫，25255050存在认知和行为上的发育障碍。 国内统计早产儿 发生率 死亡率8080年代 2.9%-12.0% 7.4%-48.7% 2.9%-12.0% 7.4%-48.7% 9090年代 5.3%-27.1%5.3%-27.1% 2.6%-25.2% 2.6%-25.2% 我国脑瘫发病现状我国六省调查1-

2、61-6岁小儿 1 047 3271 047 327人，显示小儿脑瘫的患病率为1.921.92。江苏七市调查小儿 305 263305 263人显示：出生体重 20002000 2499 25002500CPCP患病率() 59.359.3 13.6 1.2 13.6 1.2西方国家 15-3015-30 3-14 1.3 3-14 1.3广西普查 150 806150 806位小儿出生体重15001500组CPCP患病率为170.73170.73 2000 2000 79.4579.45 2499 2499 23.9523.95 早产儿脑损伤的神经病理学脑白质损伤，包括脑室周围白质软化（PV

3、LPVL），脑室周围白质区出血及梗死，晚期脑室扩张；非脑实质区的出血，如脑室内出血（IVHIVH）、蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等；其它部位损伤，如小脑、基底、脑干出血等。近年来由于B超及CT的问世，发病率明显增高，在体重15001500g g、胎龄3232周的早产儿中发病率可高达6565。 脑室内出血 (IVH) 病理生理及高危因素 早产儿脑室内存在着胚胎生发层组织，是一个精细的缺乏结缔组织支持的毛细血管床，对缺氧、高碳酸血症及酸中毒极为敏感，容易发生坏死、崩解而致室管膜下出血( (SEH)SEH)，亦称胚胎生发层组织出血( (GMH)GMH)。高危因素包括：脑血流的波动（高渗液体、呼吸机、血

4、压）、脑静脉压增高（分娩时的宫缩、滞产、臀位）、酸中毒、缺氧（RDSRDS、肺炎）、动脉导管未闭、凝血机制障碍等。 早产儿生发基质脑室内出血早产儿生发基质脑室内出血生发基质的宽度：生发基质的宽度：2324周周2.5mm；32周周1.4mm；36周几乎完全退化。周几乎完全退化。GMHIVH主要发生在主要发生在33周以下的周以下的早产儿。早产儿。 诊 断 主要靠影像学检查，超声为首选。IVHIVH极少在出生时即发生，80%-90%80%-90%病例发生在生后7272h h内，其中5050发生在生后2424h h 内，10%10%在生后第一周末，10%-15%10%-15%的VLBWIVLBWI在出

5、生后2-32-3周发生出血。分级：级SEHSEH或GMHGMH，或10%10%的IVHIVH；级10%-10%-50%50%IVHIVH；级50%50%的IVHIVH伴脑室扩张；级IVHIVH及脑室周围实质出血，不一定伴有脑室扩张床旁B B超宜每日动态检查一次，无条件者可于生后3-53-5d d内作首次检查，并于5-75-7d d后复查。 临床表现 急剧恶化型：出血多为IIIIII、IVIV级。断续进展型：常见，出血多为I I、IIII级，少数为IIIIII级。“安静”型（即无症状型）：最常见，在VLBWIVLBWI中的患儿可占50506868。出血多为I I、IIII级 合并症及预后-级IV

6、H预后不受影响。中度出血病死率略高，存活者25%-3025%-30在病程的数周后发生出血后脑室扩张严重出血病死率约20%20%，脑积水在存活者中约占一半以上，常在出血后1 1周至7070d d内发生，5050为暂时性。有资料示、级脑室内出血引起脑积水的发生率分别为4040和7070。纠正年龄4040周时的临床表现对预后判断有一定帮助。 预防 围产期产、儿医师共同讨论宫内转运、预防早产、最佳分娩方式、产程及窒息的正确处理 新生儿处理： 药物预防：苯巴比妥、消炎痛、止血敏 预防脑血液动力学紊乱、纠正凝血异常 密切监测头围；头颅B超至少应每周1次。随机对照多中心临床试验（RCTRCT）产前母亲应用糖

7、皮质激素降低了婴儿RDSRDS、IVHIVH，然而有不利地影响神经发育的可能。出生后激素治疗有CPCP和神经运动功能障碍发生率的增加。消炎痛预防颅内出血没有发现对1.51.54.54.5岁时的神经发育有利的影响。产前硫酸镁没有发现预期的神经保护作用。利尿剂对出血后脑积水没有有利的影响，相反增加了肾钙化和运动损伤。早产儿应用鲁米那稳定血压的RCTsRCTs发现有较大的机械通气的需要，但是没有降低IVHIVH或神经发育损伤。陈惠金：苯巴比妥预防早产儿IVH九年疗效评估：预防组113例，重度占IVH的6.2%，轻 重4.5%，重 轻100%；对照组218例，重度占IVH的21.2%，轻 重23.3%

8、，重 轻6.3%。 -中国当代儿科杂志，2004，6：510DXM预防早产儿CLD15年后评估：714d开始用药，疗程42d，在住院期的死亡率(31%：55%)、15岁时的健康存活率(100%：18%)均较对照组为优。 -PEDIATRCS,2005,3:681 治疗 急性期：最少干扰和维持内环境的稳定；维持正常血压，保证脑血流灌注和防止过度波动；维持正常的通气、循环、体温、代谢。恢复脑功能的药物：急性期后可试用胞二磷胆碱、脑复康、神经节苷脂及生长因子，高压氧未见确切疗效。 出血后脑室扩张的处理 缓慢进展的脑室扩张(44周)：连续腰穿：成功的关键在于能够放出足够的脑脊液（每次1010ml/kg

9、ml/kg）。减少脑脊液产生的药物：碳酸酐酶抑制剂或渗透性药物甘油。国内陈惠金报导治疗组1414例成功率为75.6%(11/14)75.6%(11/14)，对照组自动缓解率为37.5%(6/16)37.5%(6/16)。 快速进展的脑室扩张：连续腰穿防止脑室迅速扩大直接脑室外部引流脑室腹腔分流术或脑室帽状腱膜下分流术脑室扩张停止进展：大约85%的缓慢进展脑室扩张可自发性或经治疗部分或完全停止，但5%的患儿以后可以复发早产儿脑白质损伤早产儿脑白质损伤 脑室周围白质软化( (PVL)PVL) 指在特定部位白质的坏死，即侧脑室外侧角背侧和外侧的白质，包括前角、体部、视辐射区（三角区和枕角）和听辐射区

10、（颞角）。发病率8 82020，使用呼吸机的早产儿中可高达38386060。在早产儿、存活了数天之后、有明显的心肺功能紊乱的尸解上易于见到。802802例胎龄3232周的早产儿，曾作颅脑超声检查且存活7天以上，囊性脑室周围白质软化总的发病率为9.2%9.2%，在胎龄2828周的最高(15.7%)(15.7%)，胎龄3232周的最低(4.3%)(4.3%)。 神经病理学 局灶性坏死性病变主要发生在长穿支动脉未端分布区域，最常见的两个部位是靠近侧脑室三角区和室间孔周围的大脑白质，以所有细胞组成的局灶性坏死和形成囊腔为特征。 弥漫性脑白质损伤是少突神经胶质细胞（OLOL）弥漫性丧失和肥大星形细胞相应

11、增多，后果是白质容量减少和脑室扩张。囊性改变并不常见。 神经病理学细胞演变的特异性 急性缺氧缺血性损伤6-126-12h h后，受损处出现凝固性坏死，所有细胞成分正常结构丧失，神经轴突肿胀断裂明显。神经元内高浓度的谷氨酸大量外渗进入脑室周白质。24-4824-48h h以后，小胶质细胞浸润，肥大星形细胞及内皮细胞增生。5 5d d后泡沫状巨噬细胞出现，2 2周后更趋明显。1-31-3周之后发生组织溶解和囊腔形成在。1-31-3月后由于神经胶质增生和囊壁的萎陷，囊肿消失。 诊断 临床症状不典型：意识、反应、肌张力改变。 头颅B B超是主要诊断手段。急性期可见脑室周白质回声增强，1-31-3周之后

12、形成多个小的无回声的囊肿，1-31-3月后消失，遗留脑室扩大。超声仅能发现3030左右的囊性脑室周白质软化。1-61-6月MRIMRI可可见：脑室不规则扩张（后角方形化），白质容量减少；髓鞘发育延迟，胼胝体变薄；皮层发育落后，额叶、颞叶明显。 PVL发病机理 脑室周围血管解剖上的因素 压力依赖的脑循环 早产儿大脑白质内在的脆弱性 脑室周围血管解剖上的因素 早产儿脑室周围血管供应是一个薄弱区，是动脉血管的终端和边缘带的区域，易受缺血损害。脑白质CBF5ml/(100g.min)CBF5ml/(100g.min),仅为皮质的25%25%。 深部脑室周围血管系统的成熟化及发展程度可用作评价大脑血管成

13、熟度的标志。 脑室周血管解剖学脑室周血管解剖学 压力依赖的脑循环 脑循环是一个被动压力循环系统，主要依赖于动脉血压，正常情况下存在着自动调节机制。患病的早产儿，当血压下降时脑血流亦下降，导致脑室周动脉血供分水岭带的白质缺血。部分原因是由于脑穿支动脉及小动脉壁缺乏肌层环绕，另外的原因有低氧血症和高碳酸血症。TsujiTsuji和VolpeVolpe利用近红外光谱仪对3535例早产儿的研究，PVLPVL和IVHIVH 的发生率：在2626存在异常的被动压力循环系统的婴儿中为100100；而无异常的7474的婴儿中仅为2323。早产儿大脑白质内在的脆弱性 脑室周白质早期分化的 OL OL 具有高度的

14、易损性OLOL抭氧化能力差，特别易受自由基的袭击；由于处于高分化状态，对葡萄糖需求相对较高；快速分化的 OLOL易遭受谷氨酸盐损害；铁在 OLOL的分化上起关键性的作用，但在由于缺血再灌注产生的超氧阴离子存在的情况下，铁可诱发形成致死性的羟基；内毒素、细胞因子过度增加可直接导致血管内皮细胞受累，或诱导细胞凋亡。少突神经胶质细胞发育少突神经胶质细胞发育早产儿疾病与PVL缺氧缺血低碳酸血症和其它机械通气相关因素产前应用激素和发育中脑的关系宫内感染和脑损伤双胎妊娠和CPCP甲状腺功能低下与CPCP低血糖症高胆红素血症 缺氧缺血：是最常见原因，主要与缺氧缺血时自主调节受损和缺氧缺血-再灌注期间氧自由基

15、产生增多有关。低碳酸血症和其它机械通气相关因素： 医源性低碳酸血症通过降低CBFCBF引起脑损伤 高氧 长期通气 国内研究显示，生后7272h h内PaCOPaCO2 225mmHg25mmHg，早产儿发生 PVLPVL的危险性显著增高。低血糖症：BS40mgBS40mg,持续3 3d d以上，后遗症发生率为30%30%；持续5 5d d以上40%40% 产前应用激素和发育中脑的关系：动物试验提示皮质激素对未成熟脑的生长和发育可能有不利影响。可抑制神经生长因子和促进凋亡。海马神经原特别易受到药理学剂量皮质激素的影响。宫内感染和脑损伤： 组织学有绒毛膜羊膜炎的婴儿伴有PVLPVL增高1111倍。

16、 脐血IL-6IL-6的增高常伴有PVL发病危险性的增高。 国外研究VLBWIVLBWI的834834位母亲，产前母亲使用抗生素降低了cPVLcPVL发生的危险。(但婴儿死亡率、败血症、严重的IVHIVH发生率无变化。)双胎妊娠和CPCP：双胎中1胎死亡，其出生体重与CPCP强烈相关。江苏调查0-60-6岁儿童38.838.8万万人,双胎儿脑瘫患病率是单胎儿的6.46.4倍。甲状腺功能低下与CPCP：有增高CPCP危险性；母亲应用抗甲状腺素药物与CPCP有关；痉挛性双瘫是地方性矮小病的临床表现之一；细胞培养中甲状腺素可促进OLOL细胞的分化。高胆红素血症：在一个大的VLBWIVLBWI队列中，

17、神经发育问题随新生儿期胆红素水平升高而增高。预后 大约50%50%的cPVL在学龄期有CP(韩国资料cPVL早产儿中CP发生率为62%-100%62%-100%)，下肢受累甚于上肢，尤以下肢痉挛性瘫痪多见。顶部囊肿3mm者可发生明显的运动后遗症。癫痫、婴儿痉挛症、视觉损伤和认知问题在严重cPVL儿中也是常见的。PVLPVL神经病理学与临床神经病理学与临床预防 关键是预防脑缺氧。监测血压和血气，避免低血压和严重的低碳酸血症。消除严重的低氧血症、高碳酸血症或呼吸机治疗时人机对抗，以稳定大脑循环。自由基清除剂的应用是有前途的。产时使用硫酸镁以治疗孕妇的先兆子痫或抑制宫缩，可明显的降低VLBWIVLB

18、WI脑瘫的危险度，其机制可能关系到它的抗氧化、抗兴奋毒素或对血管的直接作用。脑室周出血性梗死（PHI） PHI指脑室周白质出血性坏死，通常波及范围大且均为非对称性的损伤，常与IVH并存，患IVH的婴儿中约15有脑室周出血性梗死。神经病理学相当大面积的出血性坏死累及侧脑室下角的背侧及外侧的白质区域。坏死明显的不对称是其特点，6767的损伤为单侧性，约一半的损伤波及广泛，大约8080的病例伴有大的IVHIVH。血液从生发基质或侧脑室简单的漫延至大脑白质并不是PHIPHI的发生原因，显微镜下研究表明PHIPHI事实上是一种静脉梗塞。 早产儿脑室周白质病变 推荐名称 明显的不对称 肉眼可见 发生循环障碍 的出血 的可能部位 PVLPVL 不常见