二论加速我国医用生物材料的研究与开发

1、    二论加速我国医用生物材料的研究与开发        中分类号：R318文献标识码：A文章编号：1004-6526(2000)04-0216-03 COMMENTS ON THE DEVELOPEMENT OF BIOMEDICAL MATERIAL IN OUR COUN TRY HT5”SS 曾于1998年6月发表加速我国医用生物材料的研究与开发1。本文二论加速 我国医用生物材料的研究与开发。即关于医用生物材料(植入体)的安全性评价与评价标准。 整形美容外科的基本技

2、术手段是自体组织移植和人工组织代用品的应用。自体组织移植，是 拆东墙补西墙，以次补主，如此给供区带来新的创伤、缺损和畸形。如供区选择不当有可能 造成以主补次，即是牺牲了主要的组织补救或修复次要的组织缺损。人工组织代用品即是医 用生物材料的应用，弥补了上述问题，但以往研究的产品对组织存在不同程度的异物反应， 相容性方面存在不同程度的问题。随着80年代末期，组织工程学研究的问世，开发细胞外基 质，即是组织框架的研制就成为当务之急。从而促进了医用生物材料研究与开发。使医用生 物材料的生物化研究成为当前研究与开发的核心。因此当前研究和开发医用材料有如下三方 面的重要意义：组织工程学研究的必要条件细胞外

3、基质的需求；引导组织再生 材料的开发创伤的再生与愈合；医用生物材料生物化填充材料的开发。1安全性评价的目的和意义医用生物材料或称生物材料是临床医学中心的医疗行为不可缺少的材料，是用来治疗预防和 康复为目的的材料。在整形美容外科临床实践中利用医用生物材料是用来代替组织或器官的 材料。因此医用生物材料在整形外科又称人工组织代用品。他长期留在体内代替组织或器官 ，换句话说终生保留在体内代替组织或器官。要终生保证该种材料的安全性和有效性。如此 从这个意义上说生物材料进入临床广泛应用前必须进行安全性评价，即是能达到长期,永久 性的安全性和有效性的评价，或称对安全性和有效性的终生评价。决定一种医用生物材料

4、的 安全性因素是十分复杂的。一方面材料本身的化学组成，理化特征，和表面性质是决定性因 素；另一方面与植入部位的条件和环境等因素也有密切的关系。然而目前的科学技术水平还 达不到终生评价的目的，仅是相对安全，有效评价，目前国内外的所有医用生物材料进入临 床应用都是相对安全，有效的评价。不可能作到永久性或终生的评价，仅能通过临床实践长 期观察证明该种材料的永久性的或终生的安全性和有效性。临床医师必须认识到这一点。从上述意义上看，经安全性评价和监测后，经国家相关管理部门批准后应用于临床的医用生 物材料，仅是对材料的理化特征，动物试验(最长2年或动物生命期的1/4时间)验证和临床短 期试用符合目前安全评

5、价标准批准进入市场临床广泛应用，这是医用生物材料安全评价的第 一步或初步，仅证明此种生物材料是相对安全和有效的材料。然而医疗实践要求绝对安全， 即永久或终生有效和安全。安全评价标准达到这一要求。医疗实践要求绝对永久安全有效， 但目前科学技术的评价仅能达到相对安全有效评价的一对矛盾。因此，解决这一问题就落到 临床医师的临床实践中，临床医师有责任对应用生物材料的患者长期和永久随诊下去，必须 了解和掌握永久和终生的安全性长期效果。这一论断符合1964年6月芬兰赫尔辛基第18届世 界医学大会正式通过的世界医学协会赫尔辛基宣言和1975年10月日本东京第29届世界医学大 会，1983年10月意大利威尼斯

6、第35届世界医学大会，1989年9月香港第41届世界医学大会的 修正文的基本精神。即是包括人体对象在内的生物医学研究，必须符合一般科学原理。应在 充分的实验室测试和动物试验的基础上进行，并以全面掌握科学文献知识为基础。必须首先 关心人体对象的利益，其次才是科学和社会利益。乳房硅胶假体的历史过程就证明了这一点 。乳房硅胶假体是美国60年代开发的。其后得到美国政府相关管理部门(FDA)批准，广泛应 用于世界各国.经30余年临床实践，1992年发现部分用硅凝胶假体隆乳妇女，有可能引起变 态反应性疾病。美国政府重新发布禁用乳房硅胶来隆乳。美国法律判决生产厂家和公司赔赏 数亿美元的罚款。使该公司倒闭。但

7、经深入研究硅胶乳房假体与变态反应性疾病无直接的因 果关系科学证据，现美国政府又重新批准。在严格监测下试用。但由于隆乳的硅凝胶假体随 时间的延长。假体渗漏和破裂率逐渐增加。现在文献报告渗漏和破裂率高达70%(1015年) 。这是硅凝胶乳房假体最大问题，也是能否继续应用的最大威协。上述事实在进入临床广泛 长期应用之前是无法进行安全评价的。如果要求某一产品达到上述要求的安全性评价，也是 不现实的。何况生物材料与生物体间的相互作用是长期、复杂的，目前技术无法评价的，安 全性评价的结论仅是可以进行临床应用的基本评价，允许实践的评价。最终评价需要长期应 用进行评价。这也符合实践是检验真理的唯一标准自然辩证

8、法的客观规律。2安全评价的发展和现今医用生物材料的安全性生物学评价，经历一个从无到有，到完善过程。这一过程随着医学科 学发展而发展起来，是完善、规范化和标准化的过程。美国在60年代后期70年代初期，医用 材料和制品方面发展很快，特别是医用高分子材料制成的各种人工组织和器官的代用品用于 临床。当时美国对这些产品也没有任何管理，许多不合格的医用高分子制品在市场上销售， 医疗中发生了许多问题和事故，因此许多患者和临床医师向国会呼吁。要求政府机关部门应 加强管理和监督。美国国会在1976年通过了对医用装置进行管理的修正案，并授权国家卫生 福利部下属的食品与药物管理局(FDA)进行具体管理。于是FDA成

9、立了医用装置署，下设装置 评价部。国际标准化组织于1972年设立主持生物材料标准化工作的分机构(ISO/TC-150)，如 医用生物材料和医疗器材是近30年来发展起来的新学科，目前已在临床广泛应用。如何保证 医用生物材料和医疗器材的安全和效果越来越受到各国政府和学术界的重视。国际牙科协会 (ADA)在1979年制定了口腔生物材料和医疗器材生物学评价项目选择，以及相关的评价方法 标准;1986年美国，加拿大，英国等国卫生部门的专家联合制定了生物材料和医疗器材的生 物相容性评价指南；1989年国际标准化组织(ISO)新成立“194技术委员会”专门研究生物材 料和医疗器材生物学评价标准，一共成立12

10、个分会，制定12个相关标准。1992年制定了医用 生物材料安全性评价和国际标准(ISO 10993-1:1992)。国际标准ISO 10993-1是由ISO/TC 194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的。ISO 10993的总题目是医疗器械生物学评价，由下列部分组成：第1部分：试验选择指南 ；第2部分：动物福利要求；第3部分：遗传毒性，致癌性和生殖毒性试验；第4部分：与血 液相互作用试验选择；第5部分：细胞毒性试验：体外法；第6部分：植入后局部反应试验；第7部分：环氧乙烷灭菌残留量；第8部分：临床调查；第9部分：与生物学试验有关的材料 降解(技术报告)；第10部分：刺激与致敏试

11、验；第11部分：全身毒性试验；第12部分：样品 制备与标准样品。上述标准是诸多国际，国家标准和准则综合协调的产物。我国在70年代后期开始研究生物材料和医疗器材的生物学评价方法。开始有一批学者积极投 入此学科研究与开发。于1987年我国卫生部颁布“医用热硫化甲基乙烯基硅橡胶标准(WS5-1 -87)中首次对医用硅胶确定了生物评价标准。1997年国家卫生部和国家医药管理局分别颁布 有关医用生物材料生物学安全评价标准化等有规定和管理等方面规定。同样地，我国医用材 料的生物安全评价与评价标准与国际上是同步，是从无到有，并随着整个医学科学的发展逐 渐地完善，规范和标准化的过程。3我国医用生物材料安全性评

12、价与评价标准国家相关部门1996年9月和11月分别发布医疗器械产品注册管理办法和医疗器械产品 注册管理实施指南。规定医疗器械产品分为三类：一是指通过常规管理足以保证安全性， 有效性的。二是指产品机理已取得国际国内认可，技术成熟，安全性，有效性必须加以控制 的。三是指植入人体，或用于生命支持，或技术结构复杂，对人体可能具有潜在危险，安全 性，有效性必须加以严格控制。医用生物材料或称生物材料或者称人工组织代用品归为医疗械产品加以管理。对长期植入和 永久性植入物必须严格进行生物学安全性评价。我国的安全性评价内容：细胞毒性试验评 价：它是利用体外细胞培养方法，测定细胞溶解，抵制细胞生长，毒性，来评价生

13、物材料的 潜在细胞毒性。其具体方法是通过琼脂覆盖法，分子滤过法或细胞生长抵制法进行细胞毒性 的评价的。他是国外大多数学者推荐的评价的敏感方法，是一切生物材料首选的评价方法。 急性全身毒性评价：本试验评价是一种非特异急性毒性试验。将生物材料或其浸提液通过 动物静脉或腹腔注入到动物体内。通过观察24、48、72小时动物一般状态，毒性表现如死亡 动物数量等进行评价。溶血试验评价：本试验是利用生物材料或其浸提液做体外试验，测 定细胞溶解和血红蛋白游离的程度，对生物材料的体外溶血性能进行的评价。本试验敏感， 也是一项特别的急性毒性反应的试验。过敏试验评价：或称致敏试验评价，是将生物材料 或其浸提液与豚鼠

14、皮肤接触，检测有否引起皮肤过(致)敏的潜在性。可采用粗制天花粉或是 血清作为阳性对照组。该试验较为实用。刺激试验评价：又称局部刺激试验，是利用生物 材料或其浸提液与完整的皮肤，结合膜，粘膜在规定的时间内接触，加以评价，该种生物材 料对皮肤，结合膜与粘膜的刺激作用，即是对皮肤，眼结膜和口腔粘膜的刺激作用。植入 试验评价：是将生物材料植入体内的皮下，肌肉，骨骼内通过肉眼，光镜和电子显微镜观察 组织反应，即是局部的毒性反应。90天为短期试验，观察180、360天等为长期试验，可作为 亚慢性化慢性试验评价。热原试验评价：是将一定量的生物材料或其浸提液由静脉注入兔 子体内，在规定时间内，观察体温变化，以

15、确定浸提液中的含热原量是否符合人体应用要求 的一种方法。血液相容性试验评价：用生物材料与血液接触，以观察溶血，血栓形成。血 浆蛋白，补体系统酶和血液有形成分的作用。观察的方法包括：凝血时间，蛋白吸附测定， 血小板粘附测定，凝血酶原时间试验，血浆复钙时间试验，白细胞免疫功能测定。以及末梢 静脉血栓形成试验等。以此测定血液相容性。皮内反应试验：该试验评价组织对生物材料 浸提液的局部作用。该试验适用于不适宜作表皮，或粘膜试验的情况(如连向血路的器械)。 还适用于亲水性浸提液。生物降解试验：生物材料存在潜在的可吸收和/或降解时。该试 验可测定器械，材料和/或其浸提液的可滤沥物和降解产物的吸收，分布，生

16、物转化和消除 的过程。?B11?遗传毒性试验评价(又称致突试验)：利用哺乳动物或非哺乳动物体外细胞 培养技术，测定材料引起的基因突变，染色体畸变，或对DNA影响。也可以通过动物体内的 微核试验，哺乳类骨髓遗传毒性试验，哺乳动物生殖细胞遗传测验等项技术检测遗传毒性。?B12?致癌性试验评价。是将生物材料，以一定形状植入动物体内，在动物整个或大部分 生命期间(生存期：大白鼠2年，小白鼠为18个月，狗为7年)及死后检查肺癌出现的数量，类 型，发生部位及发生时间。如果有基因突变，染色体畸变化对DNA损伤作用，有潜在致癌的 可能，要作致癌性试验。慢性毒性与致癌联合试验。?B13?生殖和发育毒性试验。通过

17、生 物材料或其浸提液对实验动物的生殖功能，包括不育，流产，死胎，胚胎生长发育等和出生 后的初期生长发育等检测潜在影响。?B14?亚慢性毒性试验，利用生物材料或浸提液，植 入动物体内，观察动物寿命的10%时间内(大白鼠要在90天内)毒性反应。方法同急性试验。 ?B15?慢性毒性试验，是在动物寿命的10%时间以上。其方法同急性毒性试验。?B16?药 物动力学试验评价。测定生物材料或浸提液的吸收代谢过程，分布，生物转化，产物降解和 有毒的可浸提成分。聚丙烯酰胺水凝胶一定要测定丙烯酰胺单体的浓度，此单体对人体是有 毒物质。上述试验内容，是医用生物材料评价的完整内容。根据与体内接触的性质不同，接触的时间

18、 不同，评价试验的要求内容也不同，这方面国家药品监督管理局有相应的规定(表1)。医用 生物材料经安全性评价试验之后，进入市场前还必须进行临床试用，包括临床研究与临床验 证。其后还要经过试产注册和准产注册，以及生产工艺等严格管理系统的有关规定。经过上 述的安全评价和严格管理的医用生物材料被批准广泛应用于临床，证明此材料，近期疗效是 好地，安全的。但不等于永久或终身是安全，有效的，需临床医师应用进行永久性评价，这 一点也是非常重要的。表1基本评价试验指南(生物学试验)人体接触*细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性(急性)亚慢 性(亚急性)毒性遗传毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性 生殖与发育毒性生物降解表面器械皮肤A×××B×××C×××粘膜A×××B×××C×××××损伤表面A×××B×××C×××××外部接入器械血路,间接A×××××B×××&