第四章药物的化学结构与生物活性

1、 第四章第四章 药物的化学结构与生物活性药物的化学结构与生物活性 第一节第一节 定义与范围定义与范围 构效关系构效关系(Structure-activity relationships, SAR)：药物的化学结构与生物活性：药物的化学结构与生物活性(药效药效)间的间的关系。关系。药物特异性药物特异性:是指药物对疾病的某一生理是指药物对疾病的某一生理,生化过生化过程有特定的作用程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关即要求药物仅与疾病治疗相关的靶点产生结合的靶点产生结合药物选择性药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳即要求药物对某种病理状态产生稳定的功效定的功效. 范围范围(1)反映药物作

2、用的特异性反映药物作用的特异性(2)有助于解析有助于解析,认识药物的作用机理和作用方式认识药物的作用机理和作用方式(3)由于靶点及药物由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证靶点三维结构难于确证,所以通所以通过构效关系可间接阐明过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性解析药效和毒性.(4)助于新药设计及合成助于新药设计及合成第三节第三节 药动团药动团 药效团药效团:是药物分子与受体结合产生药效作是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布用的最基本的结构单元在空间的分布 药动团药动团主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和胆酸。主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和胆酸。改变药动团的方法改变药动团

3、的方法1.改变亲脂性，例如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的改变亲脂性，例如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的羟基，以提高整个分子的亲脂性。羟基，以提高整个分子的亲脂性。2.改变电性，例如苯环对位引入氟原子，减低苯环在体内被改变电性，例如苯环对位引入氟原子，减低苯环在体内被代谢羟化的速率和程度。代谢羟化的速率和程度。3.改变立体性，例如引入体积较大的基团，以保护代谢敏感改变立体性，例如引入体积较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团。或易受攻击的基团。第五节第五节 药物的理化性质对活性的影响药物的理化性质对活性的影响（Effects of Physicochemical Properties

4、 on Pharmacologic Activity）水溶性水溶性1.脂水分配系数脂水分配系数2.酸碱性酸碱性3.脂水分配系数脂水分配系数P P 是药物在正辛醇是药物在正辛醇 (1-Octanol(1-Octanol）中和水中分）中和水中分配达到平衡时浓度之比值。配达到平衡时浓度之比值。 为什么选用正辛醇？为什么选用正辛醇？为了模拟脂质的两亲性，因为它有一个极性基团（伯醇）和为了模拟脂质的两亲性，因为它有一个极性基团（伯醇）和一个长的碳链，与构成脂质膜的脂肪酸相似。药物转运扩散一个长的碳链，与构成脂质膜的脂肪酸相似。药物转运扩散至血液或体液，需要有一定的亲水性，通过脂质的生物膜转至血液或体液，

5、需要有一定的亲水性，通过脂质的生物膜转运，需要一定的亲脂性或疏水性。运，需要一定的亲脂性或疏水性。 第六节第六节 药物与受体的相互作用对药效的影响药物与受体的相互作用对药效的影响（Effects of Drug-Receptor Interactions on Pharmacologic Activity）根据药物在分子水平上的作用方式分为以下两类根据药物在分子水平上的作用方式分为以下两类1）结构非特异性药物）结构非特异性药物: 药效主要取决于药物分子的物理或物理化学性质，而对化学结构药效主要取决于药物分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质的要求无特异性。如：吸入型麻醉药，其药理活性

6、主要与药物在周围空气中或化学性质的要求无特异性。如：吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。2）结构特异性药物）结构特异性药物:大多数药物通过与体内特定的受体或酶的相互作用而发挥药理作用，大多数药物通过与体内特定的受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会导致生物活性的变化，这种药物称为结构特异性药物。药物结构上细微的改变将会导致生物活性的变化，这种药物称为结构特异性药物。 典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，

7、而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。 影响结构特异性药物药效的因素影响结构特异性药物药效的因素结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物受体或酶）发生相互作用形成药物- -受体复合物，才能产生受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学键能使这种药物药理作用，各种各样的化

8、学键能使这种药物- -受体复合物稳受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合时不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体共价键结合时不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。可逆的结合方式主要有离子键、氢键、疏结合是可逆的。可逆的结合方式主要有离子键、氢键、疏水键、范德华力、离子偶极键及偶极偶极键。水键、范德华力、离子偶极键及偶极偶极键。一、化学键的作用一、化学键的作用 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体

9、互补性是实识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须相互适应，即在立体结构上有互补性。药立体结构上必须相互适应，即在立体结构上有互补性。药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。互补性是结构特异物与受体的互补性愈大，其作用愈强。互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个决定因素。它不仅包括药物性药物分子与受体识别的一个决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的互补，而且也包括空间结构的互补。与受体间电学特性的互补，而且也包括空间结构的互补。 立体化学的作用立体化学的作用主要介绍几何异构、光学异构和构象异构主要介绍几何异构、光学异构和构象异构对药物活性的影响。对药物活性的影响。二、立体化学的作用二、立体化学的作用习题1.药物的亲脂性与生物活性的关系是（）药物的亲脂性与生物活性的关系是（）A增强亲脂性，有利于吸收，活性增强增强亲脂性，有利于吸收，活性增强 B降低亲脂性，不利于吸收，活性下降降低亲脂性，不利于吸收，活性下降C适度的亲脂性有最佳活性适度的亲脂性有最佳活性