动脉粥样硬化的临床用药

1、 动脉粥样硬化的临床用药动脉粥样硬化的临床用药动脉粥样硬化动脉粥样硬化nAS是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病。壁硬化为特征的全身性疾病。n年龄：多见于老年人，年龄：多见于老年人，40-49岁岁AS的检出率为的检出率为50%上上,并随年龄而增加。并随年龄而增加。动脉粥样硬化的危害动脉粥样硬化的危害n动脉粥样硬化性心血管疾病被称为发达国家的动脉粥样硬化性心血管疾病被称为发达国家的“头号杀头号杀手手”，在发展中国家发病率也越来越高。世界卫生组织，

2、在发展中国家发病率也越来越高。世界卫生组织（WHO）预测，到）预测，到2020年心血管疾病将成为全世界第一年心血管疾病将成为全世界第一死因。动脉粥样硬化（死因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾）是心脑血管疾病的主要病理基础。病的主要病理基础。n动脉粥样硬化病变主要累及大中型动脉，引起不同程度血动脉粥样硬化病变主要累及大中型动脉，引起不同程度血管管腔堵塞，使受阻动脉远端缺血而导致局部组织坏死。管管腔堵塞，使受阻动脉远端缺血而导致局部组织坏死。n在动脉分流病变中损害最严重的是冠状动脉，如果冠状动在动脉分流病变中损害最严重的是冠状动脉，如果冠状动脉狭窄达到脉狭窄达到5

3、0%以上，临床上可出现因心肌缺血或坏死而以上，临床上可出现因心肌缺血或坏死而引起的心绞痛，急性心肌梗死和心律失常等严重疾病。引起的心绞痛，急性心肌梗死和心律失常等严重疾病。 AS的危险因子的危险因子n高脂血症高脂血症n高血压高血压n吸烟吸烟n糖尿病糖尿病AS的发病机制的发病机制n脂质浸润学说脂质浸润学说n受体缺失学说受体缺失学说可用于可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、治疗的药物主要有扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。调节血脂药、抗血小板药等。以下主要对以下主要对调节血脂药调节血脂药加以介绍。加以介绍。 胆固醇酯（胆固醇酯（CECE）甘油三酯（甘油三酯（TGTG）胆固醇（胆固醇（CHCH）磷

4、脂（磷脂（PLPL）载脂蛋白载脂蛋白（apo)apo) 血脂脂类脂类游离胆固醇（游离胆固醇（FC） 胆固醇酯（胆固醇酯（CE） 甘油三酯（甘油三酯（TG） 游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFA)磷脂（磷脂（PL）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）脂脂蛋蛋白白apoA: A、A、AapoB: B100、B48apoC: C、C、CapoDapoE血浆脂蛋白的化学组成及结构特点血浆脂蛋白的化学组成及结构特点总胆固醇（总胆固醇（TC）超速离心及电泳分离将血浆脂蛋白分为：超速离心及电泳分离将血浆脂蛋白分为：1、乳糜微粒（、乳糜微粒（CM)2、极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL)3、中间密度脂蛋白中间密度脂蛋

5、白 （IDL) 4、低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL)5、高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL)密密 度度 低低 高高 其中，中间密度脂蛋白（其中，中间密度脂蛋白（IDL)，它是它是VLDL在血浆中在血浆中的代谢产物，其组成及密度介于的代谢产物，其组成及密度介于VLDL及及LDL之间。之间。血浆脂蛋白分类血浆脂蛋白分类CM： TG最多，蛋白质少，最多，蛋白质少， 含含apoB48, apoC, apoAVLDL: TG较多，含较多，含apoB100, apoC、及及ELDL: CE最多，最多， 只含只含apoB100HDL: 蛋白质最多，蛋白质最多， 含含apoA及及外源途径外源途径内源途径内

6、源途径VLDL (TG) LDL CE食物食物脂肪脂肪 小小 肠肠胆汁酸胆汁酸 ChCM (TG)CM残残体体(Ch)肝肝 LPLFFA脂肪组织和肌肉脂肪组织和肌肉 LPLFFA脂肪组织和肌肉脂肪组织和肌肉 IDLHDL ChLCAT 血浆血浆 肝外组织肝外组织外源性和内源性脂质的转运和代谢模式图外源性和内源性脂质的转运和代谢模式图LPL：脂蛋白酯酶：脂蛋白酯酶LCAT：卵磷酯胆：卵磷酯胆固醇酰基转移酶固醇酰基转移酶CM：其代谢的主要功能是将外源性其代谢的主要功能是将外源性TG转运至脂肪、心转运至脂肪、心 和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性 胆

7、固醇（胆固醇（Ch）转运至肝脏。转运至肝脏。VLDL：是体内转运内源性是体内转运内源性TG的主要方式的主要方式(肝内肝内TG转转 运至肝外运至肝外)。LDL：其代谢的功能是将肝脏合成的内源性其代谢的功能是将肝脏合成的内源性Ch运到运到 肝外组织，保证组织细胞对肝外组织，保证组织细胞对Ch的需求。的需求。HDL：主要功能是将肝外细胞释放的主要功能是将肝外细胞释放的Ch转运到肝脏。转运到肝脏。 HDL可以防止可以防止Ch在血中聚积，防止动脉粥样硬化；而在血中聚积，防止动脉粥样硬化；而LDL有致动脉粥样硬化作用。因此动脉粥样硬化的发病取有致动脉粥样硬化作用。因此动脉粥样硬化的发病取决于决于LDL/H

8、DL的比值，这比值也称冠心病指数。的比值，这比值也称冠心病指数。血浆脂蛋白的代谢血浆脂蛋白的代谢血脂代谢血脂代谢n外源性外源性：食物中的胆固醇：食物中的胆固醇+甘油三脂甘油三脂CMn内源性内源性：肝脏分泌：肝脏分泌VLDLIDLLDLn病理病理：LDLOx-LDL，LDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下粥样硬粥样硬化斑块化斑块HDL将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体外，抗外，抗AS。 促进动脉硬化因素促进动脉硬化因素nTC、LDL、TG、VLDL nHDL nLDL/HDLnLP(a) 调血脂药的作用：调血脂药的作用：n LDL、VLDL、TC、T

9、GnHDL高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型分型分型临床名称临床名称血清血清LPTCTG致动粥作用致动粥作用家族性高乳糜家族性高乳糜微粒血症微粒血症CMa家族性高胆固家族性高胆固醇血症醇血症LDLb复合性高脂蛋复合性高脂蛋白血症白血症VLDL，LDL家族性高脂血家族性高脂血症症IDL家族性高甘油家族性高甘油三酯血症三酯血症VLDL 混合性高甘油混合性高甘油三酯血症三酯血症CM，VLDL治疗原则治疗原则n饮食控制：限制热量摄取饮食控制：限制热量摄取n低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油n调节血脂药调节血脂药调血脂药调血脂药1、主要降低、主要降低TC和和LDL

10、的药物：的药物： HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂：辛伐他汀辛伐他汀 胆酸结合树脂胆酸结合树脂：考来烯胺考来烯胺 2、主要降低、主要降低TG及及VLDL的药物：的药物： 贝特类贝特类：吉非贝齐吉非贝齐 烟酸烟酸：烟酸、阿西莫司烟酸、阿西莫司3、抗氧化药：普罗布考抗氧化药：普罗布考4、多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类5、保护动脉内皮药、保护动脉内皮药 （他汀类，（他汀类，statin）药物：洛伐他汀（药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatin）机制：机制：竞争性抑制竞

11、争性抑制HMG CoA还原酶活性还原酶活性一、一、HMG-CoA还原酶抑制药还原酶抑制药乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸鲨烯鲨烯HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇他汀类他汀类【药理作用】【药理作用】1、调血脂作用调血脂作用: 降低降低LDL、TC作用强作用强 机制：抑制机制：抑制HMG-CoA还原酶，减少还原酶，减少Ch合成合成 负反馈增加负反馈增加LDL受体，降低血浆受体，降低血浆LDL 肝脏肝脏 乙酰辅酶乙酰辅酶AHMG-CoA还原酶还原酶LDL受体受体 Ch 血液血液LDL 最终增加受体途径的代谢而降低最终增加受体途径的代谢而降低LDL他

12、汀类他汀类2、非调血脂作用非调血脂作用：抗动脉粥样硬化作用：抗动脉粥样硬化作用n改善血管内皮功能改善血管内皮功能n抑制血管平滑肌增殖迁移抑制血管平滑肌增殖迁移n减少泡沫细胞形成，缩小动脉粥样硬化斑块减少泡沫细胞形成，缩小动脉粥样硬化斑块n降低降低C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎症反应反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎症反应n抑制单核巨噬细胞功能抑制单核巨噬细胞功能n抑制血小板聚集和提高纤溶活性。抑制血小板聚集和提高纤溶活性。【临床应用】【临床应用】 主要用于主要用于TC和和LDL升高的升高的a、b型高脂蛋型高脂蛋白血症。白血症。【不良反应】【不良反应】 1、胃肠道、神经系统反应、胃肠道、神经系统反

13、应 2、转氨酶升高、转氨酶升高 3、偶有、偶有横纹肌溶解症横纹肌溶解症，西立伐他汀和辛伐他汀，西立伐他汀和辛伐他汀的发病率高。的发病率高。 拜斯亭事件拜斯亭事件 2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他例，其他国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，释放入血浆，而导致肾脏损

14、害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等适、发热、恶心、呕吐等 。胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂考来烯胺、考来替泊考来烯胺、考来替泊【药理作用】【药理作用】 降低降低TC和和LDL。【临床应用】【临床应用】 适用于适用于TC和和LDL升高的升高的a型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。【不良反应】【不良反应】 胃肠道反应。胃肠道反应。 降低食物内脂肪吸收。降低食物内脂肪吸收。胆汁酸结合树脂作用机制胆汁酸结合树脂作用机制

15、肝脏肝脏 乙酰辅酶乙酰辅酶AHMG-CoA还原酶还原酶LDL受体受体 Ch 7羟化酶羟化酶 胆汁酸胆汁酸肠腔肠腔 脂类脂类结合剂结合剂 胆汁酸胆汁酸 血液血液LDL 排泄增加排泄增加胆汁酸结合树脂作用机制胆汁酸结合树脂作用机制1、本类药物与肠道内的胆汁酸结合后，可减少食、本类药物与肠道内的胆汁酸结合后，可减少食 物中脂类的吸收；并终止了胆汁酸的物中脂类的吸收；并终止了胆汁酸的“肝肠循肝肠循环环”；2、肝内、肝内7-羟化酶活性增加，促进羟化酶活性增加，促进Ch转化为胆汁转化为胆汁酸，减少肝内酸，减少肝内Ch；3、肝内、肝内Ch减少，减少，LDL受体数目和活性增加，使受体数目和活性增加，使血浆血浆

16、TC和和LDL减少；减少；贝特类贝特类【药理作用】【药理作用】n增强增强LPL活性，加速活性，加速VLDL和其中的和其中的TG的代谢。的代谢。n抑制脂肪酸合成，减少抑制脂肪酸合成，减少TG和和VLDL合成。合成。n改变改变VLDL的成分。的成分。nLDL受体活性增强。受体活性增强。n降低血小板的反应性和聚集作用。降低血小板的反应性和聚集作用。贝特类贝特类 吉非贝齐吉非贝齐n为为III型高脂蛋白血症和有发生胰腺炎可能的中度到型高脂蛋白血症和有发生胰腺炎可能的中度到重度高重度高TG血症的首选药。血症的首选药。nLDL可升高。可升高。苯扎贝特苯扎贝特n降低降低TG，升高，升高HDL的同时，对的同时，

17、对LDL和总胆固醇影和总胆固醇影响较小。响较小。烟烟 酸酸【药理作用】【药理作用】1、调血脂调血脂: 降低降低TG和和VLDL, 升高升高HDL, 降低降低LP（a）2、改善血流改善血流：抑制血小板聚集，扩血管。：抑制血小板聚集，扩血管。【作用机制】作用机制】 抑制抑制cAMP的形成，降低脂肪酶活性，脂肪组织中的的形成，降低脂肪酶活性，脂肪组织中的TG不易分解出不易分解出FFA，肝合成，肝合成TG原料不足（即原料不足（即内源性内源性TG减减少）少），抑制，抑制VLDL生成。生成。 抑制抑制TXA2生成，增加生成，增加PGI2【临床应用】临床应用】广谱调血脂药广谱调血脂药，能有效降低，能有效降低

18、LDL、VLDL以及以及LP（a）。）。【不良反应】胃肠道反应、皮肤症状等【不良反应】胃肠道反应、皮肤症状等烟酸对脂代谢的模式图烟酸对脂代谢的模式图脂肪组织脂肪组织 肝脏肝脏 肝外组织肝外组织 脂肪酶脂肪酶 HDL TG FFA TG LPL FFA VLDL IDL LDL 被烟酸抑制过程 被烟酸促进过程抗氧化剂抗氧化剂普罗布考普罗布考【药理作用】【药理作用】 1、抗氧化作用、抗氧化作用 形成普罗布考氧自由基，抑制形成普罗布考氧自由基，抑制ox-LDL生成，阻生成，阻抑泡沫细胞、抑泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移，减缓动脉粥样增殖及迁移，减缓动脉粥样硬化进程。硬化进程。 2、调血脂作用、调血脂

19、作用 降低降低LDL和和HDL，机制尚不清楚。，机制尚不清楚。普罗布考普罗布考【临床应用及评价】【临床应用及评价】 n主要降低胆固醇，对主要降低胆固醇，对TG无明显影响。无明显影响。n主要用于主要用于II型特别是型特别是IIa型高脂蛋白血症的治疗。型高脂蛋白血症的治疗。n降低降低HDL，故，故LDL和和HDL的比值已经很高的患者不应使的比值已经很高的患者不应使用用(不作为一线药使用不作为一线药使用)。n唯一能降低胆固醇和使黄瘤消退的降血脂药。唯一能降低胆固醇和使黄瘤消退的降血脂药。n某些患者会出现某些患者会出现QT间期延长，心肌损害的慎用。间期延长，心肌损害的慎用。多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类n-3型型n-6型型种类种类二十碳五烯酸（二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳