生物化学与分子生物学：第十一章 非营养物质代谢

1、目录目录第十一章第十一章 非营养物质代谢非营养物质代谢目录目录目录目录 非营养物质非营养物质: : 既不作为构建组织细胞的成分，既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。又不作为能源物质。内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质目录目录第一节第一节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用目录目录一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转机体对内、外源性的非营养物质进行代谢

2、转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或 尿 液 排 出 体 外 的 过 程 称 为或 尿 液 排 出 体 外 的 过 程 称 为 生 物 转 化生 物 转 化(biotransformation)。目录目录 肝肝是生物转化的主要器官；是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能化功能 。n生物转化的主要场所生物转化的主要场所目录目录（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失谢转化，使

3、其生物学活性降低或丧失( (灭活灭活) )，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除( (解毒解毒) )。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）目录目录烟草：烟草：大黄：大黄：目录目录二、肝的生物转化包括两相反应二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应结合反应 有些物质经过第一相反应，使其某些基团

4、转化有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合, , 即第二相即第二相反应，才能最终排出。反应，才能最终排出。表101 生物转化反应的一般类型反应性质细胞内酶的主要定位羟化反应微粒体脱烷反应微粒体环氧化反应微粒体脱硫反应微粒体脱卤反应微粒体醇氧化反应胞液为主、微粒全少数醛氧化反应胞液、线粒体脱氨反应微粒体、线粒体还原醛还原反应胞液偶氮还原反应微粒体硝基还原反应微粒体、胞液水

5、解酯水解反应微粒体、胞液酰胺水解反应微粒体、胞液葡萄糖醛酸结合微粒体甘氨酸结合线粒体乙酰化反应胞液甲基化反应胞液谷胱甘肽反应胞液硫酸结合胞液反应类型结合第一相反应第二相反应氧化目录目录（一）氧化反应最多见的生物转化反应1.微粒体依赖微粒体依赖P450的单加氧酶系：的单加氧酶系： 其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的单加氧酶。的单加氧酶。u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+， NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2

6、O目录目录基本特点基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中（入底物分子中（羟化酶羟化酶），另一氧原子被还），另一氧原子被还原为水，故又称为原为水，故又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。目录目录RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2NADPNADP+ + H+ H2 2O + ROHO + ROH加单氧酶系加单氧酶系（RHRH：作用物；：作用物；ROHROH：氧化产物）：氧化产物）加单氧酶系的反应过程加单氧酶系的反应过程目录目录图图2 2 多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程OOHOHOHHH

7、SGOH多环芳烃多环芳烃环氧化物环氧化物加加单单氧氧酶酶系系加加氧氧酚类酚类谷胱甘肽结合物谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物二氢二醇衍生物加加水水水水化化酶酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶分子重排分子重排非酶促反应非酶促反应结合反应结合反应谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）目录目录黄曲霉素黄曲霉素-肝癌的重要危险因子肝癌的重要危险因子目录目录2. 线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RC

8、HO+NH3+H2ORCHO + NAD+ +H2ORCOOH+NADH+H+目录目录3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸。目录目录RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 +H +H2 20 02 2单胺氧化酶单胺氧化酶苯甲醇苯甲醇苯

9、甲醛苯甲醛苯甲酸苯甲酸CH2OHCHO醇脱氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+目录目录硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶硝基还原酶H2O2H苯胺苯胺NNH HNH2偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺N= N （二）还原反应（二）还原反应 硝基还原酶类硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类目录目录H2NC

10、-O(CH2)2N(C2H5)2OH2NCOOH+ HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇酯酶（快）酯酶（快）+ H2O普鲁卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸H2NC-N H(CH2)2N(C2H5)2O+ H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺H2NCOOH对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸+ H2O（三）水解反应（三）水解反应多种水解酶类多种水解酶类目录目录凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱

11、甘肽、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。 n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：（四）结合反应（四）结合反应目录目录1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合（是最重要、最普遍的结合反应）（是最重要、最普遍的结合反应）n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)目录目录 糖原糖原 尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPiU

12、DPG脱氢酶脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结合产物葡萄糖醛酸苷结合产物 NAD+ NADH + H+ATP结合反应中最为普遍和重要的结合方式结合反应中最为普遍和重要的结合方式 葡萄糖醛酸结合作用葡萄糖醛酸结合作用目录目录2.硫酸结合硫酸结合（也是常见的结合反应（也是常见的结合反应 ）n硫酸供体：硫酸供体：3 -磷酸腺苷磷酸腺苷-5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase)n举例：举例：雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO目

13、录目录n主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化乙酰基化（是某些含胺非营养物质的重要转化方式）（是某些含胺非营养物质的重要转化方式）n催化酶：催化酶：乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)目录目录4.谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合（是细胞应对亲电子性异源物的重要防（是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应）御反应）n结合对象：结合对象：卤代、环氧化物卤代、环氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase, GST)目录目录.甲基化甲基化（是代谢内源化合物的重要反应）（是代谢内源化合物的重要反应）n甲基

14、供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)目录目录n结合对象：结合对象：含羧基化合物含羧基化合物6.甘氨酸甘氨酸（主要参与含羧基异源物的结合转化）（主要参与含羧基异源物的结合转化）目录目录三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导” 1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。 2、女性的转化能力一般高于男性、女性的转化能力一般高于男性 3、长期服用某一药物会出现耐药

15、性。、长期服用某一药物会出现耐药性。目录目录一、生物转化的基本概念及特点一、生物转化的基本概念及特点 v 非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用 1、原料：非营养性物质、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等外源：药物、毒物、食品添加剂等 2、部位：肝（主要）、肠

16、，等、部位：肝（主要）、肠，等 小结小结目录目录 3、酶促反应类型的特点、酶促反应类型的特点（1）多样性：氧化、还原、水解、结合）多样性：氧化、还原、水解、结合（2）连续性：两相反应）连续性：两相反应 4、产物特性（结果、作用、意义）、产物特性（结果、作用、意义）（1）极性加强）极性加强（2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合第二相反应：结合目录目录 2、还原反应、还原反应 3、水解反应、水解反应 4、结合反应、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式：最重

17、要的生物转化方式 极性化合物内源结合物极性化合物内源结合物强极性化合物强极性化合物 二、生物转化反应类型二、生物转化反应类型 1、氧化反应、氧化反应 内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等甘氨酸等 葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍 目录目录第二节第二节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢目录目录胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆汁) )一、胆汁一、胆汁胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )胆固醇胆固醇胆色素胆色素多种酶类等多种酶类等n胆汁

18、的主要有机成分：胆汁的主要有机成分：目录目录两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 目录目录胆汁酸胆汁酸(bile acids

19、)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐 (bile salts)。（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢目录目录COOHHOHOH3712例：例：鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOHO HO H312724例：例：胆酸胆酸游离胆汁酸游离胆汁酸胆固醇胆固醇目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHC

20、H2CH2SO3HHOHOHOH3127例：例：牛磺胆酸牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目录目录 按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成

21、的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目录目录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目录目录7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目录目录1.游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸脱氧胆酸、石胆酸 2.结合胆汁酸结合胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸脱氧胆酸、石胆酸 分别与甘氨酸或牛磺酸的结合物分别与甘氨酸或牛磺酸的结合物 3 :

22、1n胆汁酸按结构分：胆汁酸按结构分：目录目录三、胆汁酸的生理功能三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型胆汁酸的立体构型亲水亲水与与疏水疏水两个两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收（一）促进脂类的消化与吸收目录目录疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型目录目录 人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外的胆固醇随胆汁经肠道排出体外 -胆汁酸，胆汁酸，-直接排出直接排出 胆汁中的胆汁酸

23、盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例 （正常比值（正常比值 101）。）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆固醇析出目录目录四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢胆固醇转化成胆汁酸是其在体

24、内代谢的主要去路。的主要去路。目录目录部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇限速酶限速酶：胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成目录目录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶 过程过程：复杂复杂目录目录胆固醇胆固醇 7- 羟胆固醇羟胆固醇7- 羟化酶羟化酶胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 羟化，加氢还原，羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂

25、，辅酶A结合结合H2OCOASHH2OCOASH目录目录OHOOHOOHOHHOHO胆固醇胆固醇7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮7,12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮7羟化酶羟化酶（限速步骤）（限速步骤）转位转位羟化羟化转位转位侧链氧化侧链氧化转位转位侧链氧化侧链氧化目录目录COSCoAOHHOHCOSCoAOHHOHOHOHHOHOHCOOHOHHOHCOOH3,7,12三羟三羟5胆烷酸胆烷酸3,7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂链断裂水解水解2 HSCoAHSCoACH3COCoA链断裂链断裂2 HSCoACH3COCoA水解水解HSC

26、oA目录目录COOHOHHOOHHCOOHOHHOH胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸图图4 游离型初级胆汁酸的合成游离型初级胆汁酸的合成目录目录COSCoAOHHOHOHCONHCH2COOHOHHOHOHCONHCH2CH2SO3HOHHOHOH牛磺酸牛磺酸HSCoAHSCoA甘氨酸甘氨酸HSCoAHSCoA胆酰辅酶胆酰辅酶A A牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸结合胆汁酸的生成结合胆汁酸的生成目录目录（二）（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位部位：小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程：过程：初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟目录目

27、录HOHCONHCH2CH2SO3HHOOH肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟牛磺胆酸牛磺胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸HCOOHHOOHHCOOHHOHCONHCH2COOHHOOH肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成目录目录（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此

28、循环过程称排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。n胆汁酸肠肝循环的概念胆汁酸肠肝循环的概念: :胆汁酸的肠肝循环过程胆汁酸的肠肝循环过程目目 录录 胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程目录目录在于可使有限的在于可使有限的胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)存存(约约35克克)循环利用，以满足机体对胆汁酸循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求的生理需求(1632 g)。n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库胆

29、汁酸库(bile acid pool)。 目录目录一、胆汁酸的种类一、胆汁酸的种类 游离胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁酸结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）由胆固醇生成） 胆酸、鹅脱胆酸、鹅脱氧胆酸氧胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸黄鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌级胆汁酸在肠道菌作用下转变而成）作用下转变而成） 脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸石胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸酸、牛黄鹅石胆酸 按按结结构构分分类类按按来来源源分分

30、类类小结小结目录目录二、胆汁酸的生成二、胆汁酸的生成 1、初级胆汁酸的生成、初级胆汁酸的生成 原料：胆固醇原料：胆固醇 部位：肝（微粒体、细胞液）部位：肝（微粒体、细胞液） 限速酶：限速酶：7羟化酶羟化酶 2、次级胆汁酸的生成：肠、次级胆汁酸的生成：肠 3、胆汁酸的肠肝循环、胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation） 由肠重吸收的胆汁酸（初级由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合次级，结合/游离），经游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道汁酸，随同重吸收及新合

31、成的结合胆汁酸再排入肠道 重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）吸收游离胆汁酸（小肠、大肠） ；几乎不吸收石胆酸几乎不吸收石胆酸目录目录第三节第三节血红素的生物合成血红素的生物合成目录目录珠蛋白，血红素珠蛋白，血红素(heme)* * 血红素的合成血红素的合成* * 珠蛋白的合成珠蛋白的合成* * 血红蛋白的合成血红蛋白的合成血红蛋白的组成血红蛋白的组成血红蛋白的合成血红蛋白的合成血红蛋白的合成血红蛋白的合成目录目录目录目录参与血红蛋白组成的血红素主要在骨参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的髓的幼红细胞和网织红细

32、胞幼红细胞和网织红细胞中合成。中合成。（1）合成部位：）合成部位： 线粒体、胞液线粒体、胞液目录目录（2）原料：）原料： 琥珀酰琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸、 Fe 2+目录目录血红素的合成过程血红素的合成过程（1）-氨基氨基-酮戊酸（酮戊酸（ALA) 的合成的合成（线粒体）（线粒体）（磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛）目录目录卟胆原（胆色素原）的合成卟胆原（胆色素原）的合成 胞液胞液巯基酶巯基酶重金属敏感重金属敏感目录目录3）尿卟啉原与粪卟啉原的生成）尿卟啉原与粪卟啉原的生成（胞液）（胞液）4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟

33、啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶目录目录4）血红素的生成）血红素的生成（线粒体）（线粒体） 粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶 Fe 2+原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶目录目录琥珀酰琥珀酰CoA甘氨酸甘氨酸ALA合酶合酶ALAALA卟胆原卟胆原ALA脱水酶脱水酶尿卟啉原尿卟啉原III粪卟啉原粪卟啉原III粪卟啉原粪卟啉原III原卟啉原卟啉IX亚铁螯合酶亚铁螯合酶Fe 2血红素血红素Hb氨基酸氨基酸珠蛋白珠蛋白线线粒粒体体胞胞液液目录目录 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟

34、红细胞不能合成；细胞不能合成； 合成的原料简单：合成的原料简单：琥珀酰琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。间过程在胞液。血红素合成的特点血红素合成的特点目录目录 合成的调节合成的调节ALAALA合酶合酶血红素血红素高铁血红素高铁血红素睾酮睾酮促红细胞生成素促红细胞生成素_+药物、杀虫剂药物、杀虫剂+目录目录一、血红蛋白的合成一、血红蛋白的合成 1、血红蛋白的组成：珠蛋白（、血红蛋白的组成：珠蛋白（22）血红素（每）血红素（每个亚基含个亚基含1个血红素辅基）个血红素辅基） v 血红

35、蛋白的合成主要在网织红细胞阶段血红蛋白的合成主要在网织红细胞阶段 2、血红素的生物合成、血红素的生物合成 （1）原料：琥珀酰）原料：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸、Fe2+ （2）关键酶：）关键酶：ALA合成酶合成酶 （3）亚细胞定位：线粒体、细胞液）亚细胞定位：线粒体、细胞液 小结目录目录 （4）调节）调节血红素对血红素对ALA合酶有反馈抑制作用合酶有反馈抑制作用促红细胞生成素可诱导促红细胞生成素可诱导ALA合酶的合成合酶的合成雄激素及雌二醇等都是血红素合成的促进剂雄激素及雌二醇等都是血红素合成的促进剂 目录目录第四节第四节胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸目录目录胆色素胆色素(bile p

36、igment)是体内铁卟啉类是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆红素胆红素(bilirubin)、胆素原、胆素原(bilinogen) 和胆素和胆素(bilin)等。等。胆红素胆红素处于胆色素代谢的中心，是人处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。体胆汁中的主要色素。胆色素的概念胆色素的概念目录目录体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg胆红素，其中胆红

37、素，其中约约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。蛋白的分解。一、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素的降解血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：过程：血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位：部位：目录目录NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO

38、+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HNn胆红素的胆红素的生成过程生成过程: :目录目录过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 目录目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运

39、输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。的解毒作用。n运输形式：运输形式：胆红素胆红素- -清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义: :n竞争结合剂：竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。目录目录未结合胆红素未结合胆红素 游离胆红素游离胆红素 间接胆红素间接胆红素胆红素在血中的运输胆红素在血中的运输网状内皮系统网状内皮系统细胞膜细

40、胞膜清蛋白清蛋白 胆红素胆红素胆红素清蛋白复合物胆红素清蛋白复合物 血液血液细胞膜细胞膜组织细胞组织细胞胆红素胆红素有机阴离子有机阴离子（）肝细胞肝细胞识别、吞噬衰老RBC目录目录三、胆红素在肝细胞中转变三、胆红素在肝细胞中转变（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)结合，胆红素结合，胆红素-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z蛋白形式蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面

41、内质网。目录目录（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素 n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡糖醛酸, UDPGA) n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式

42、。素一种根本性的生物转化解毒方式。目录目录肝细胞对胆红素的摄取及转化肝细胞对胆红素的摄取及转化胆红素胆红素清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白胆红素胆红素Y和和Z胆红素胆红素Y胆红素胆红素Z葡萄糖醛葡萄糖醛基转移酶基转移酶胆红素胆红素Y和和Z葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素肝细胞肝细胞 肝血窦 内质网UDPG胆汁胆汁主动转运主动转运目录目录结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度逆浓度梯度梯度的主动转运过程。的主动转运

43、过程。胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。流入血。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素目录目录结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化n 胆素原生成过程：胆素原生成过程：游离胆红素游离胆红素胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素四、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环目录目录（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入（二）少量胆素原可被肠粘

44、膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：胆素原的肠肝循环的概念：目录目录血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝

45、细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程目录目录五、高胆红素血症及黄疸五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。为游离胆红素，其余为结合胆红素。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡目录目录结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。合胆红素，又称直接胆红素。 游

46、离胆红素：游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。游离胆红素，又称间接胆红素。 两种胆红素两种胆红素目录目录 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应迅速直接反应迅速直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别

47、目录目录（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分阻塞性之分 体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸黄疸(jaundice)。目录目录当血浆胆红素浓度超过当血浆胆红素浓度超过34.

48、2mol/L(2mg/dl)时，肉时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为为显性黄疸显性黄疸。若血浆胆红素升高不明显，在若血浆胆红素升高不明显，在12mg/dl之间时，之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性隐性黄疸黄疸(jaundice occult)。 目录目录目录目录目录目录临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：将黄疸分为三类：1. 溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)2. 肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepat

49、ocellular jaundice)3. 阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)目录目录1溶血性黄疸溶血性黄疸溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝，又称为肝前性黄疸前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。血液中未

50、结合胆红素浓度显著增高所致。 目录目录2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称又称为肝原性黄疸为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。 目录目录3阻塞性黄疸阻塞性黄疸 阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为，又称为肝后性黄疸肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍，塞，胆汁排泄障碍，致使致使结合胆红素结合胆红素逆流入逆流入血血, 造成血清胆红素升高所致。造成血清胆红素升高所致。目录目录各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆