meta分析在临床医学研究中的应用

1、Meta分析在临床研究分析在临床研究中的应用中的应用2河北医科大学流行病学与卫生统计学 如链激酶治疗心肌梗死， 当文献累计报告了8篇时，意见不一。 3份研究说链激酶治疗心肌梗死有效，统计学上有显著意义， 2份研究也说有利，但没有统计显著性， 还有3份研究说其效果不及对照药，统计学也无显著意义。3河北医科大学流行病学与卫生统计学第一节第一节 meta 分析的概述分析的概述4河北医科大学流行病学与卫生统计学一一. 概念概念 meta分析是对具有相同研究目的和分析是对具有相同研究目的和手段且相互独立的多个研究结果进行手段且相互独立的多个研究结果进行定量的系统评价的一种研究方法，是定量的系统评价的一种

2、研究方法，是系统评价的主要技术之一系统评价的主要技术之一。5河北医科大学流行病学与卫生统计学1976年，英国教育心理学专家年，英国教育心理学专家Glass首次首次将这类合并统计量的文献综合研究方法称为将这类合并统计量的文献综合研究方法称为Meta分析。分析。20世纪世纪80年代中期，年代中期，Meta分析被逐步引入分析被逐步引入到临床随机对照试验以及流行病学研究中。到临床随机对照试验以及流行病学研究中。6河北医科大学流行病学与卫生统计学二二.目的目的1. 增加统计学检验效能：增加统计学检验效能： 很多时候单个研究结果没有统计学意义并不等很多时候单个研究结果没有统计学意义并不等于没有差别或没有关

3、系，可能是样本量偏小，于没有差别或没有关系，可能是样本量偏小，检验效能偏低所致。检验效能偏低所致。7河北医科大学流行病学与卫生统计学2.解决各独立研究结果的解决各独立研究结果的不一致性不一致性 8河北医科大学流行病学与卫生统计学当多个同类研究的结果在程度和方向上不完当多个同类研究的结果在程度和方向上不完全一致时，通过全一致时，通过Meta分析可以得到研究分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，且的研究结果得出一个较为明确的结论，且效应的估计更加精确。效应的估计更加精确。9河北医科大学流行病学与卫生统计学.寻找新的

4、假说寻找新的假说通过通过Meta分析可以探讨单个研究中分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题或多个研究中存在的争未阐明的某些问题或多个研究中存在的争议的问题，发现过去研究中存在的不足之议的问题，发现过去研究中存在的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。处，提出新的研究课题和研究方向。10河北医科大学流行病学与卫生统计学（一）提出问题，制定研究计划（一）提出问题，制定研究计划 这些问题一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。三三. 步步 骤骤11河北医科大学流行病学与卫生统计学 研究计划书包括：目的研究现状和研究意义等背景材料文献检索的途径和方法文献纳入和剔除的标准数据收集方法及统

5、计分析步骤文献质量的评价及敏感性分析等12河北医科大学流行病学与卫生统计学 （二）检索资料：（二）检索资料：1. 数据资料的类型： I类数据：公开发表的文献或报告中方法学与结果部分的数据。包括统计描述与假设检验的数据、干预措施、研究对象的纳入标准及抽样原则、试验设计方案、随机分配过程、失访记录及处理方式，测量单位，混杂与偏奇的控制等。 13河北医科大学流行病学与卫生统计学II类数据：公开发表文献或报告中的表格信息. III类数据：图形信息，主要结果的图形表达非 常有用，可以做到直观明了.IV类数据：工作报告和上报资料.14河北医科大学流行病学与卫生统计学2.资料的检索策略：（1）先进行预检索，

6、大致确定检索范围，根据预 检索的结果修改检查策略（2）检索时可进行必要的限定，如研究对象、语 种出版年限、出版类型等（3）保证较高的查全率（4）计算机检索与手工检索相结合 （5）要注意”灰色文献”15河北医科大学流行病学与卫生统计学3.常用的医学数据库：（1）Medline数据库：是美国国立医学图书 馆建立的文献库，是检索国外医学文献 首选工具。（2）中国生物医学文献数据库（CBMdisc） 是检索中国国内文献的首选工具。16河北医科大学流行病学与卫生统计学（3）Cochrane图书馆： 是cochrane协作网出版的电子出版物， 包括系统评价全文库，临床试验中心登 记库等。（4）EMBase

7、数据库： 重点收集了药物和药学文献。17河北医科大学流行病学与卫生统计学（三）拟定纳入标准和排除标准：（三）拟定纳入标准和排除标准： 应综合考虑研究对象、研究设计类型、干预或治疗措施、随访时间、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份、语种等因素。18河北医科大学流行病学与卫生统计学如考虑研究对象时，患者的疾病类型、年龄、性别、种族，病情严重程度等；考虑研究类型时，是描述性研究还是分析性研究等。19河北医科大学流行病学与卫生统计学（四）纳入研究的质量评价：（四）纳入研究的质量评价： 1.研究结果正确吗？ (1)研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？ (2)进入试验的患者对结论都有贡献吗？ 1)

8、随访完成情况？ 2)不依从者仍在原来的组中被分析吗？ (3)使用盲法了吗？ (4)试验开始时间可比吗？ (5)除了干预方法，对各组的处理相同吗？20河北医科大学流行病学与卫生统计学2结果是多少？(1) 疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。计数资料计数资料 设对照组的率为X，治疗组的率为Y 则绝对危险的减少量为X-Y 相对危险的减少值为（X-Y）/X100%21河北医科大学流行病学与卫生统计学计量资料计量资料 设实验组试验前后某指标的改变量Y2-Y1 对照组试验前后某指标的改变量X2-X1 则绝对改变量为（Y2-Y1）-（X2-X1）(2) 疗效的精确度是多少？ 参考假设检验的P值大小或95%

9、可信限22河北医科大学流行病学与卫生统计学3.这个结果对治疗我的患者有帮助吗？(1) 结果可以用于我的患者吗？（参照入选和排除标准）(2) 所有重要的临床结局均被考虑了(3) 治疗收益与潜在的危险和费用的比较。23河北医科大学流行病学与卫生统计学条目条目评分标准评分标准随机化方法随机化方法恰当恰当 如计算机产生的随机数字或类似的方法如计算机产生的随机数字或类似的方法(2(2分分) )不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生 的方法的方法(1(1分分) )不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0(

10、0分分) )盲盲 法法恰当恰当 使用完全一致的安慰剂或类似的方法使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2(2分分) )不祥不祥 试验称为双盲法，但未交代具体的方法试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1(1分分) )非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0(0分分) )失访与退出失访与退出具体描述了撤除与退出的数量和理由具体描述了撤除与退出的数量和理由(1(1分分) )未报告撤除或退出的数目或理由未报告撤除或退出的数目或理由(0(0分分) )RCTRCT质量评价的质量评价的JadadJadad评分评分24河北医科大学流行病学与卫生统计学(一一) Cochrane循证医

11、学中心的标准循证医学中心的标准(2011) (RCT)评价项目评价项目 评价结果评价结果1.随机顺序的产生随机顺序的产生 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚2.对随机方案的分配隐藏对随机方案的分配隐藏 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚3.对研究对象及干预者施盲对研究对象及干预者施盲 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚4.对结果测评者施盲对结果测评者施盲 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚5.结局指标数据的完整性结局指标数据的完整性 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚6.选择性报告结果

12、的可能性选择性报告结果的可能性 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚7.其他方面的偏倚来源其他方面的偏倚来源 偏倚风险高偏倚风险高 偏倚风险低偏倚风险低 不清楚不清楚25河北医科大学流行病学与卫生统计学( (二二) )澳大利亚澳大利亚JBIJBI循证实践中心循证实践中心(2008) (RCT)评价项目评价项目评价结果评价结果1.是否真正采用了随机分组方法是否真正采用了随机分组方法是是 否否 不清楚不清楚2.是否对研究对象实施了盲法是否对研究对象实施了盲法是是 否否 不清楚不清楚3.是否对分组者采用了分配隐藏是否对分组者采用了分配隐藏是是 否否 不清楚不清楚4.是否描述了失访

13、对象的结局，并纳入分析是否描述了失访对象的结局，并纳入分析是是 否否 不清楚不清楚5.是否对结果测评者实施了盲法是否对结果测评者实施了盲法是是 否否 不清楚不清楚6.试验组与对照组在基线时是否具有可比性试验组与对照组在基线时是否具有可比性是是 否否 不清楚不清楚7.除要验证的措施外，各组其他措施是否相同除要验证的措施外，各组其他措施是否相同是是 否否 不清楚不清楚8.是否用相同方式对各组结局指标进行测评是否用相同方式对各组结局指标进行测评是是 否否 不清楚不清楚9.结果测评方法是否可信结果测评方法是否可信是是 否否 不清楚不清楚10.资料分析方法是否恰当资料分析方法是否恰当是是 否否 不清楚不

14、清楚26河北医科大学流行病学与卫生统计学（五）提取纳入文献的数据信息：（五）提取纳入文献的数据信息： 一般可以设计表格，记录从每个符合要求的纳入文献的信息，包括：基本信息研究特征结果测量等内容。实例实例 （1）研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标）研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病的情况；（肾病的情况；（2）研究设计的特征，包括）研究设计的特征，包括n3 LCPUFA补充剂的补充剂的剂量和疗程；（剂量和疗程；（3）尿蛋白排泄的测量值；（）尿蛋白排泄的测量值；（4）肾小球滤过率）肾小球滤过率 GFR或或eGFR27河北医科大学流行病学与卫生统计学（六）资料的统计

15、学处理（六）资料的统计学处理 28河北医科大学流行病学与卫生统计学1.单个研究的统计量 (1)分类变量可选择的统计量 比值比，相对危险度，率差。如病例对照研究中的OR值，队列研究的RR值. (2)数值变量可选择加权均数差（WMD） 或标准化均数差（SMD）为统计量。如临床试验中，试验组和对照组有效率之差， 均数之差或其标准化值， 29河北医科大学流行病学与卫生统计学.纳入研究的异质性检验 目的是检验各个独立性研究的结果是否具有异质性。 如纳入Meta分析的各研究结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应； 当各研究结果存在异质性时，可采用随机效应模型进行分析。30河北医科大学流行病

16、学与卫生统计学 按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。 因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析。31河北医科大学流行病学与卫生统计学 用假设检验多个独立研究是否具有异质性或同质性， 检验方法用卡方。32河北医科大学流行病学与卫生统计学I2及计算 在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：%100) 1(2QkQI式中的Q为异质性检验的卡方值 ，K为纳入Meta分析的研究个数。233河北医科大学流行病学与卫生统计学I2的意义 在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质性程度大小的指标。这个指标用于描

17、述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。 在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50，其异质性可以接受。34河北医科大学流行病学与卫生统计学异质性分析与处理的方法 当异质性检验出现P0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。 由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroup analysis）、Breslow-Day法和回归近似法。35河北医科大学流行病学与卫生统计学亚组分析（subgroup analysis） 根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异

18、进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。 此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。36河北医科大学流行病学与卫生统计学.多个实验效应的合并 将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effect size）或效应尺度（effect magnitude）,即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。37河北医科大学流行病学与卫生统计学合并统计量的两种统计模型 固定效应模型（fixed effect model）:若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。 随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同

19、质性时，先对异质性原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。38河北医科大学流行病学与卫生统计学、合并效应量的假设检验 根据Z或（u）值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。 若P0.05, 多个研究的合并效应量有统计学意义； 若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。39河北医科大学流行病学与卫生统计学/、合并效应量的可信区间 可信区间（confidence interval, CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如：95的CI,是指总体参数在该范围（区间）的可能性为95。 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途

20、。40河北医科大学流行病学与卫生统计学 在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95的可信区间与为0.05的假设检验等价。 此外，森林图即是根据各个独立研究的95可信区间及合并效应量的95可信区间绘制的。41河北医科大学流行病学与卫生统计学OR与RR的可信区间 若选择OR或RR为合并统计量时，其95的可信区间与假设检验的关系如下： 若其95CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义。 若其95CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并效应量有统计学意义。42河北医科大学流行病学与卫生统计学WMD和SMD的可信区间 若选择WMD和SMD为合并统计量时，其95CI与

21、假设检验的关系如下： 若其95CI包含了0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。 若其95CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应量有统计学意义。43河北医科大学流行病学与卫生统计学（七）敏感性分析（七）敏感性分析 用于评价Meta分析的真实性，如通过选择不同模型或排除某项研究，以考虑Meta分析结论的稳定性。44河北医科大学流行病学与卫生统计学 可以用直观的图示方法表示可以用直观的图示方法表示 （八）（八）表达表达效应量结果结果研究结果研究结果(线宽线宽表示其表示其95%CI)研究结果点估计值研究结果点估计值,其大小代表该研究在其大小代表该研究在Meta分析中的权

22、重分析中的权重无效应线无效应线各个研究合并各个研究合并后的效应估计后的效应估计) ) )45河北医科大学流行病学与卫生统计学（九）总结报告（九）总结报告46河北医科大学流行病学与卫生统计学 观察性研究的Meta分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 随机对照试验的Meta分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）进行进行总结总结报告报告 47河北医科大学流行病学与卫生统

23、计学1.背景 简述目前同类研究的现况及其一些争议。2.目的 简述本次研究的主要目的及其意义。3.检索策略 说明检索了哪些数据库，什么时间段，获取全文的方式等。48河北医科大学流行病学与卫生统计学4.选择标准 交代入选研究的标准，包括研究类型、研究对象、随访方法等。5.资料收集和分析 是一个还是多个评价员收集和评价资料？ 提取了哪些资料？ 研究质量的评价采用何种方法? Meta分析采用的是何种方法等?49河北医科大学流行病学与卫生统计学6.主要结果 最后入选分析的文章数量；研究资料的性质； 分组、治疗或干预措施情况；疾病的危险因素情况；经过异质性检验，所采用的分析模型及其具体结果等。7.评价者结

24、论 对整个Meta分析的结果进行总结性的评价，是否对临床医疗实践提供参考以及对此领域的研究提出相应的建议或期望。50河北医科大学流行病学与卫生统计学u发表偏倚（publication bias） u定位偏倚（location biases） u引用偏倚（citation bias） u多次发表偏倚（multiple publication bias） u有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria）一、偏倚的种类一、偏倚的种类51河北医科大学流行病学与卫生统计学u 定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。u 产生原因医学文

25、献中发表偏倚的问题相当严重.如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效.（一）发表偏倚（一）发表偏倚52河北医科大学流行病学与卫生统计学u 解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响53河北医科大学流行病学与卫生统计学 定 义 在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带

26、来文献定位中的偏倚。产生原因u 英语偏倚（English language bias）u 文献库偏倚（Database bias）（二）定位偏倚（二）定位偏倚54河北医科大学流行病学与卫生统计学产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 （三）引用偏倚（三）引用偏倚55河北医科大学流行病学与卫生统计学产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效 （四）多次发表偏倚（四）多次发表偏倚56河北医科大学流行病学与卫生统计学产生原因通常文献入

27、选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除（五）有偏倚的入选标准（五）有偏倚的入选标准57河北医科大学流行病学与卫生统计学 Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析 二、偏倚的检查58河北医科大学流行病学与卫生统计学59河北医科大学流行病学与卫生统计学此外，检查偏倚的程度此外，检查偏倚的程度漏斗图分析（漏斗图分析（funnel plots）计算失效安全数（计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）60河

28、北医科大学流行病学与卫生统计学u漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图u漏斗图分析 1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实（1 1）漏斗图分析）漏斗图分析61河北医科大学流行病学与卫生统计学如果如果MetaMeta分析分析中没有偏倚，中没有偏倚，图形构成一个图形构成一个对称的倒置对称的倒置“漏斗漏斗”；如；如果图形呈现明果图形呈现明显的不对称，显的不对称，表明偏倚可能表明偏倚可能存在存在( (见右图见右图) )样本量小的样本量小的研究结果通研究结果通常分散在图常分散在图形底部很宽

29、形底部很宽的范围内的范围内样本量大的样本量大的研究结果集研究结果集中在图形上中在图形上部一个较窄部一个较窄的范围内的范围内62河北医科大学流行病学与卫生统计学u定义定义 MetaMeta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才分析中计算需多少阴性研究结果的报告才 能使结论逆转能使结论逆转u用途用途 估计发表偏倚的程度估计发表偏倚的程度 P为为0.050.05和和0.010.01时计算公式如下时计算公式如下 SZNfs205. 0)64. 1(SZNfs201. 0)33. 2(（2 2） 失安全数失安全数u意义意义 失安全数失安全数 , ,说明说明MetaMeta分析的结果越稳定分析的结果越稳定,

30、 ,结论被推翻的结论被推翻的 可能性可能性研究个数研究个数各个独立研究的各个独立研究的值值63河北医科大学流行病学与卫生统计学Review Manager (Revman) 5 /revman2. SAS for windows3. Stata (Stata Corporation, College Station, TX)Software for meta-analysis 64河北医科大学流行病学与卫生统计学A comparison between Stata and Revman65河北医科大学流行病学与卫生统计学第三节第三节 实例介绍实例介绍

31、META分析分析66河北医科大学流行病学与卫生统计学 分类变量的实例分析67河北医科大学流行病学与卫生统计学实例一 抗高血压药物对老年心血管疾病的治疗性研究K个研究抗高血压药安慰剂OROR的95CI死亡数 治疗 总数死亡数治疗总数下限上限ANBP 31 293402890.73650.44671.2144HNT 28 10134990.73330.40181.3382Kuramoto 4 449470.42220.11991.4866SHEP-PS 33 433 141080.54040.27821.0499STOP84 8121528150.50330.37790.6703VS 9 3825

32、430.22340.08530.5850合计18917312741401选自Cochrance手册摘要和Cochrance图书馆68河北医科大学流行病学与卫生统计学OR和RR的森林图 OR和RR的森林图（forest plots）,无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。69河北医科大学流行病学与卫生统计学数值变量的实例分析70河北医科大学流

33、行病学与卫生统计学71河北医科大学流行病学与卫生统计学72河北医科大学流行病学与卫生统计学AbstractBackground and Aim: The cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) is an inhibitory receptor expressed on activated and regulatory T lymphocytes. Polymorphisms could have remarkable effects on susceptibility to autoimmunity. However, the association

34、s between CTLA-4 polymorphisms and primary biliary cirrhosis (PBC) remain ambiguous. The aim of this meta-analysis is to determine more precise estimations of the relationship.73河北医科大学流行病学与卫生统计学Methods: From literature retrieval from PubMed, Web of Science, Science Direct, and the Chinese National K

35、nowledge Infrastructure (CNKI) Database, the publications on the associations between rs231775, rs3087243, rs5742909, rs231725 and rs11571317 polymorphisms of CTLA4 and PBC through June 2011 were collected. Odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95% CI) were calculated in fixed or random mo

36、del, I2 was calculated to examine heterogeneity, and funnel plots were plotted to examine small study effects with Revman 5.1 and Stata 11.74河北医科大学流行病学与卫生统计学Results: Overall, a significantly increased risk was found for G versus A allele for rs231775 (OR = 1.28, 95% CI = 1.171.41). For rs3087243, a

37、significant association was found for AA versus GG genotype (OR = 0.66; 95% CI = 0.550.80). When subgroup analysis by ethnicity was performed, the same association was only found in Caucasians. For rs231725, the OR values (95% CI) for GG versus AA, GA versus AA and G versus A allele were 0.52 (0.400

38、.68), 0.74 (0.600.92) and 0.73 (0.610.88). No significant associations were found for other polymorphisms.Conclusion: The G allele of rs231775 is a risk factor for PBC, while AA genotype of rs3087243 and GG, GA and G allele of rs231725 show negative associations with PBC.75河北医科大学流行病学与卫生统计学Literature

39、 search1.MEDLINE and PUBMEDReferences in the studies were reviewed to identify additional studies not indexed by MEDLINE or PUBMED76河北医科大学流行病学与卫生统计学Literature search2. Keywords or Medical Subject Heading (MeSH) terms(“primary biliary cirrhosis” or “PBC”) and (“CTLA-4” or “cytotoxic T-lymphocyte antigen 4”) and (“polymorphism” or “variant” or “genotype”).77河北医科大学流行病学与卫生统计学Literature search3.The eligibility criteria were as follows： case-control study; primary biliary cirrhosis as outcome; sufficient published data for estimating an odds ratio (OR) with 95% confidence interval (