易栓症-ppt课件

1、易栓症易栓症 哪些人会发生易栓症哪些人会发生易栓症或者说是血液凝固或者说是血液凝固生理状态生理状态凝血与抗凝血液凝固的调节）凝血与抗凝血液凝固的调节）如何发挥抗凝作用如何发挥抗凝作用血栓形成与易栓症血栓形成与易栓症哪些人在什么情况下需要做筛查哪些人在什么情况下需要做筛查各种检查的区别与意义各种检查的区别与意义易栓症的概念易栓症的概念是一组血栓形成机会增高的止血异常疾,70% 易栓症会有明显临床的血栓形成;30% 的易栓症没有发现任何可资血栓形成的依据。是一组先天性或获得性的血液凝固和血液凝固调节缺陷所致的、终将发生血栓形成的疾病。是一组不同与血栓前状态的病理生理改变易栓症thrombophil

2、ia于1965年由Egeberg在报道首例遗传性抗凝血酶缺乏症伴血栓栓塞时提出。近年来，该词的含义已扩大到其他有血栓栓塞的遗传性血液凝固调节蛋白缺陷，凝血因子异常和纤溶成分缺陷或代谢障碍等疾病 易栓症血栓形成发生的直接因素易栓症血栓形成发生的直接因素同时存在两个或两个以上内外诱因是血栓形成的直接原因外因外因 麻醉和外科手术 创伤 雌激素治疗 空中旅行 静脉注射或插管 (吸烟)内因内因 先天性 抗凝血酶缺陷 蛋白C/蛋白S缺陷 异常纤维蛋白原血症 活化蛋白C抵抗/蛋白C Leiden突变 凝血酶原基因突变 其他 获得性 抗磷脂抗体综合征 肥胖 妊娠 恶性疾病 骨髓增生异常综合征 其他一百年前确定

3、的一百年前确定的Virchows血栓模式血栓模式导致血栓的导致血栓的各种因素各种因素血管壁受损血管壁受损血流改变主血流改变主要是血流缓慢要是血流缓慢、涡流）、涡流）血液凝固异常血液凝固异常Factor V LeidenProthrombin 20210AProtein C deficiencyProtein S deficiencyAntithrombin deficiencyFactor XI, XII mutationAntiphospholipid antibodiesMalignancyImmobilizationSurgeryPregnancyEstrogenHyperhomocys

4、teinemiaHeparin-induced thrombocytopeniaFactor XI, XII deficiency获得性血栓前影响因素单一或多重先天性血栓前突变血栓形成血栓形成静脉血栓的各种先天性危险因素静脉血栓的各种先天性危险因素的发生率的发生率 无症状无症状 非选择性非选择性 家族性家族性 突变品种）突变品种） 对照人群对照人群 VTE患者患者 VTE患者患者Factor V Leiden (1)4%20%45%Prothrombin 20210A (1)2%6%18%Protein C (160)0.8%3%6%Protein S (13)0.5%1%6%Antithro

5、mbin (80)0.2%1%4%Factor XII (4) * 0.01% 1% 2%Factor XI (1) NR NR NR(除除*示证实有常染色体隐性遗传外，余为常染色体显性遗传示证实有常染色体隐性遗传外，余为常染色体显性遗传)检验 易栓症患者的血栓与止血检验主要是某个血液凝固调节蛋白、凝血因子和纤溶成分分子结构的单一性缺陷根据缺陷成分的活性及其抗原性的不同，可对易栓症作出实验室分型 主要类型特征主要类型特征因子因子 V Leiden突变突变主要发生静脉血栓主要发生静脉血栓在白种人群中占在白种人群中占 4% 由由FV R506Q点突变引起点突变引起活化蛋白活化蛋白 C 抵抗抵抗在东

6、亚人群中的比例不到在东亚人群中的比例不到1%因子因子V Leiden 突变突变1993年报道首例 APCR2019 证实FV Leiden突变的95%是APCR.2019 发现中国上海人群APCR有种族差异以后发现英国APCR发生率为 4%.APCR在家族性血栓形成中的比例高达 20%.APCR在VTE中的危险度为 6.0.APCR的原因的原因aPCCleavage siteVaPCPoint mutation蛋白蛋白 C 的抗凝途径的抗凝途径Blood FlowThrombomodulinProtein CAPC损伤处下游的抗凝作用损伤处下游的抗凝作用ThrombinThrombinThro

7、mbus血管损伤处发生的血栓血管损伤处发生的血栓VIIIai蛋白蛋白 C 的主要抗凝作用的主要抗凝作用Blood FlowVIIIaVaThrombusVaiAPCAPCPSPSFactor V Leiden123450123各种凝固比值各种凝固比值 (mg/ml)APTTPTRVVT时间时间ControlFactor V LeidenAPCR的实验示意图APCR 对对 FVLeiden突变的筛查突变的筛查APTTX secondsAPTT + aPCY secondsY X正常Y = X或Y X患者凝血酶原基因突变凝血酶原基因突变在静脉血栓形成过程中占先天性因素的第二位在静脉血栓形成过程中占

8、先天性因素的第二位在白种人群中占在白种人群中占2%以凝血酶原基因以凝血酶原基因20210GA突变为主突变为主血中凝血酶原水平增高血中凝血酶原水平增高中国人的突变也是中国人的突变也是20210GA，但比例不到，但比例不到1%凝血酶原基因突变凝血酶原基因突变单一点突变可导致血中凝血酶原水平增高欧美人群发生率为 2.3%.在复发性血栓患者中达到 6.2%.发生 VTE的危险性为 2.8%.因子VIII 和因子 XI 异常已证实涉及VTE抗凝血酶缺陷抗凝血酶缺陷抗凝血酶可抑制凝血酶、抗凝血酶可抑制凝血酶、FXa等等肝素可提高抗凝血酶的活性肝素可提高抗凝血酶的活性是静脉血栓，尤其是妊娠合并静脉是静脉血栓

9、，尤其是妊娠合并静脉 血栓的主要因素血栓的主要因素危险因素危险因素 危险度危险度一般人群一般人群1因子因子 XII 突变或缺陷突变或缺陷 4因子因子 XI突变或缺陷突变或缺陷 5杂合子型杂合子型F V Leiden突变突变5杂合子型杂合子型PT20210GA5蛋白蛋白 C 缺陷缺陷10蛋白蛋白 S 缺陷缺陷10抗凝血酶缺陷抗凝血酶缺陷20纯合子型纯合子型F V Leiden突变突变80各种先天性因素对首次发生静脉各种先天性因素对首次发生静脉血栓的机率血栓的机率危险因素危险因素 危险度危险度一般人群一般人群1高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症2雌激素治疗雌激素治疗4FXII缺陷缺陷 3肿瘤带瘤

10、状态）肿瘤带瘤状态）7狼疮抗凝物或抗磷脂抗体狼疮抗凝物或抗磷脂抗体10老年人老年人 10各种获得性因素对首次发生静脉各种获得性因素对首次发生静脉血栓的机率血栓的机率高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症血同型半胱氨酸水平增高血同型半胱氨酸水平增高以叶酸、以叶酸、B12、B6代谢异常为最常见，其次是代谢异常为最常见，其次是肾功能异常、再次为遗传因素肾功能异常、再次为遗传因素可表现心血管病、中风、外周血管病变可表现心血管病、中风、外周血管病变伴有神经管缺陷伴有神经管缺陷伴有痴呆伴有痴呆高同型半胱氨酸血症的治疗高同型半胱氨酸血症的治疗叶酸其他 B 族维生素 (B12, B6)限制蛋氨酸的摄入抗磷脂抗体

11、Clinically-Important APLAAnticardiolipinAntibodiesLupusAnticoagulants抗磷脂抗体抗磷脂抗体1） 常见表现 中老年的特征 大部分无血栓表现 可有一过性栓塞 成为易栓症的较少 可合并其他病理生理改变抗磷脂抗体抗磷脂抗体2） 体外证实是针对活化因子X的自身抗体 尤其是狼疮抗凝物可延长 APTT 体内可导致血栓形成，成为一种自相矛盾 的结果活化因子活化因子X复合物复合物PhospholipidsurfaceIXaVIIICa2+X抗磷脂抗体抗磷脂抗体3） 抗磷脂抗体并非抗磷脂 抗磷脂抗体作用于与磷脂结合的蛋白，如2球蛋白和凝血酶原 抗

12、磷脂抗体为何发生血栓?抗磷脂抗体抗磷脂抗体4） 大部分抗磷脂抗体是非病理性而是一过性的，在诊断上要严格掌握标准 或许发生易栓症导致首次血栓时，关键也还在于如何控制抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征确定抗磷脂抗体综合征确定 可能发生的血栓情况 动脉或静脉血栓 反复的流产 持续的一种或多种抗磷脂抗体 狼疮抗凝物需经两种不同检测确定，或用ELISA对IgG或IgM检测出抗磷脂抗体 6个月后再次出现上述情况具有临床意义的抗磷脂抗体具有临床意义的抗磷脂抗体高滴度狼疮抗凝物SLE或狼疮样综合征需治疗的磷脂抗体患者的需治疗的磷脂抗体患者的处理原则处理原则无血栓病史的慢性抗凝物存在无需治疗首次血栓后华法令长期治疗的要

13、求PTINR值在血液科患者中控制在 2-3 PTINR值在风湿科患者中控制在 3-4某些患者可能INR控制值要更高或换用其他抗凝检测指标易栓症的确定 检验结果对易栓症的诊断具有决定性的作用。易栓症的检验结果和分型诊断以及易栓症的分类、遗传方式、血栓特征和发病机制。本症患者临床上以反复发作性静脉或动脉血栓塞为主要表现，发病年龄多为中、老年3050岁），血栓形成或栓塞可以自发发生或诱发发生，其诱因常是妊娠、产后、手术、创伤和药物等。 易栓症的首要检测内容易栓症的首要检测内容 危险度高的 APCR, FVLM, PTGM, 同型半胱氨酸, F VIII：C, LA 中度危险的 PC, PS , AT

14、 和 ACA 低危险性的 Fg异常或高） , FIX ：C, FXI 或F XII 的基因突变危险因素危险因素 危险度危险度General population1Hyperhomocysteinemia2Heterozygous factor V Leiden5Hyperhomocysteinemia and heterozygous factor V Leiden20复合因素对首次发生复合因素对首次发生DVT/PE的机率的机率口服避孕药和口服避孕药和FV Leiden 突变对首次发生突变对首次发生 DVT/ PE的机率的机率A ge (years)152025303540Thrombosis

15、-free Survival (%)8090100general population (R R =1)oral contraceptives (R R =4)pregnancy (R R =10)oral contraceptives andheterozygous FV L (R R =35)遗传性危险因素与动脉血栓的关系遗传性危险因素与动脉血栓的关系危险因素危险因素危险度危险度 Heterozygous Factor V Leiden1Heterozygous Prothrombin 20210A1Protein S deficiency1Protein C deficiency1Ant

16、ithrombin deficiency1不包括有高血压和吸烟史的年青患者不包括有高血压和吸烟史的年青患者FibrinogenLipoprotein (a)Factor VIIIVon Willebrand factorThrombomodulinHeparin Cofactor IIFactor XI其他需进一步证实的危险因素其他需进一步证实的危险因素GPIa C807TGPIIIa PLA2PAI-1 4G/5GD-dimerTFPIEPCRProtein Z易栓症建议的实验室检查易栓症建议的实验室检查Factor V LeidenProthrombin 20210A gene mutat

17、ionAnticardiolipin antibodiesLupus anticoagulant workupPlasma total homocysteineAntithrombin(not reliable in patients receiving heparin)Factor XII 易栓症实验室检查项目的设立易栓症实验室检查项目的设立患者可能处于高度危险的状态下患者可能处于高度危险的状态下 (surgery, pregnancy, immobilization)血栓后需延长抗凝治疗时间血栓后需延长抗凝治疗时间 Antiphospholipid antibodyAntithrombin

18、 deficiencyTwo or more thrombophilic alleles(Factor V Leiden, Prothrombin 20210A, Protein C deficiency, Protein S deficiency)老年人老年人 (65 岁以上岁以上)具有遗传性家族性疾病具有遗传性家族性疾病危险度危险度暂时性危险因素存在暂时性危险因素存在1杂合子杂合子FVLM2纯合子纯合子FVLM4F XII 缺陷缺陷 3抗磷脂抗体抗磷脂抗体 4*无明显原因的无明显原因的PE/ DVT 8反复性反复性 DVT /PE8带瘤状态带瘤状态8*反复发生血栓的各种机率反复发生血栓的各

19、种机率DVT和和PE后的反复血栓形成发生率后的反复血栓形成发生率RecurrentDVT/PE (%)Days300100200unprovokedtemporary risk factor301020warfarinLevine et al. Thromb Haemost 2019; 74:606发生不明原因发生不明原因 DVT后的后的抗凝治疗时间抗凝治疗时间YearsRecurrence (%)123102030 3 months (INR 2-3)Indefinite (INR 2-3)12 months (INR 2-3)Indefinite (INR 1.5-2)预防反复发生静脉血栓

20、的建议预防反复发生静脉血栓的建议Low Risk (anticoagulate for 6 weeks to 3 months)Superficial venous thrombosisSecondary DVT or PEIntermediate Risk (anticoagulate for at least 3 to 6 months; consider indefinite anticoagulation at INR 1.5-2 or 2-3)Unprovoked DVT or PEUnprovoked DVT or PE with one genetic risk factorHi

21、gh Risk (anticoagulate indefinitely at target INR 2-3)Recurrent unprovoked DVT or PELife-threatening venous thrombosisUnprovoked DVT or PE with antiphospholipid antibody, two or more genetic risk factors, or active cancer易栓症已作初步处理后的考虑易栓症已作初步处理后的考虑1） 要对下述情形提出终身抗凝治疗 可能危及生命的 可能导致脑和脏器血栓的 AT 缺陷的 纯合子型 FVL

22、M的 多重因素的易栓症 抗磷脂抗体综合征易栓症初步处理后的考虑易栓症初步处理后的考虑2） 需延长抗凝的病例 带瘤状态 不能活动 PC/PS 缺陷 FVIII：增高 FXII：C下降何时考虑或排除易栓症何时考虑或排除易栓症 必需考虑的情形 虽大于45岁才首次出现血栓，但是没有诱因的；在HRT/OPT或妊娠下诱发血栓；近端静脉血栓；主要相关实验室检查确定的患者。 不必考虑的情形 大于45 岁在明确病因下发生的远端静脉血栓。TFVII IXXaXIXaaIIVaIIaVIIIaFIBRINOGENFIBRINWARFWARFWARFWARFUFH, LMWHUFH, LMWHUFH, LMWHEst

23、ablished AnticoagulantsComplication of anticoagulant therapy thrombophilia Standard screening panel: Antithrombin and protein C, free protein S level Activated protein C resistance assay with DNA testing for factor V Leiden if positive Molecular assay for prothrombin G20210 A mutation Phospholipid-b

24、ased clotting test for Lupus anticoagulant ELISA for antiphospholipid antibodies参考文献参考文献Kearon et al. Management of patients with hereditary hypercoagulable disorders. Annu Rev Med 51:169-185, 2000Kupferminc, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnanc

25、y. New Eng J Med 340:9-13, 2019Gerhardt, et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the peurperium. New Eng J Med 342:374-380, 2000Gordy et al. American College of Medical Genetics Consensus Statement on Factor V Leiden mutation testing. Gene

26、tics in Medicine 3:139-148, 2019Ridker at al. Long-term low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. New Eng J Med 348:1425-1434, 2019Hu Yiqun et al. The study of FV Leiden mutation and APCR in Shanghai China.BJH.sppl 14-15,2019胡翊群等。脑血栓患者凝血因子胡翊群等。脑血栓患者凝血因子XI

27、I对纤溶活性影响的初步研究对纤溶活性影响的初步研究 中华血液学杂志。中华血液学杂志。219466-468，2000Atherosclerotic plaque - AortaAtheromatous Plaque, Histology IAtheroma, histology- cholesterol crystalsComplicated atherosclerotic lesion Thrombosis. Neovascularization. Thinning of underlying media. Calcification. Ulceration.Severe arthroscle

28、rosis of the aortaAtherosclerosis of the aorta w/ mural thrombiMechanisms of Lesion Progression Cytokines T lymphocytes Endothelium ThrombosisThe Procoagulant State in ThrombolysisAmplificationVascular InjuryActivation of PlateletsAnd CoagulationXa Thrombin (IIa)Platelet aggregationSecondary prevent

29、ion of strokeDVTDVTDVTNORMAL WITHOUT COMPRESSIONNORMAL WITH COMPRESSIONPARTIALLY OBSTRUCTING THROMBUSTc-99m ApcitideGPIIb/IIIa binding region99mTcapcitide a small synthetic peptide 13 amino acids, mol. wt. 1392 Da binding region for the platelet GPIIb/IIIa receptor radiolabeled with Tc-99m Binding t

30、o Platelet GPIIb/IIIa Receptorsfibrinogen99mTcTc-99m apcitideGPIIb/IIIaGPIIb/IIIaTc-99m apcitideand fibrinogenbind to theGPIIb/IIIa receptors onactivated plateletsTc-99m Apcitide Normal Biodistribution 10 min 60 min 240 min R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R R anterior L L posteri

31、or R 41 year old femaleTc-99m Apcitide Negative Case 10 min 60 min 120 min R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R Patient History: 34y female, no prior history of DVT or PE, 2 days from onset of signs and symptoms in right calf, knee and thigh; venogram nega

32、tiveTc-99m Apcitide Findings: negative for acute DVT2395Tc-99m Apcitide Positive Case 10 min 60 min 120 min R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R Patient History: 66y male, prior history of DVT and PE, 5 days from onset of signs and symptoms in right calf a

33、nd knee, on heparin and warfarin; venogram positive right calf and popliteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in right calf, knee and (distal) thigh4370Tc-99m Apcitide Positive Case60 min images R anterior L Patient History: 23y male, no history of DVT or PE, 8 days post gunshot wound to lef

34、t thigh, 3 days from onset of signs and symptoms in left leg, on heparin and warfarin; ultrasound positive left femoral and popliteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in left calf, knee and thigh R anterior L D D二聚体检测的方法及其临床应用二聚体检测的方法及其临床应用D-Dimer 的实质的实质 D二聚体D-Dimer，D-D是交朕纤维蛋白Fb特异的降解产物，它的生成或

35、增高反映了凝血和纤溶系统的激活。在全血或血浆中，采用针对D-D的抗体可以很容易地检测D-D含量。一、一、D-D的生成的生成 交联的纤维蛋白形成D-Dimer的生成续）的生成续） 凝血因子XIII的作用D-Dimer的生成续）的生成续） 纤维蛋白纵横连接的基础D-Dimer的生成续）的生成续） D-Dimer的直接来源二、二、D-D的检测方法的检测方法 胶乳凝集法 1 SimpliRedAgen Diagnostics Limited，Australia是目前应用最广泛，性能也得到公认的胶乳凝集D-D检测方连。 胶乳凝集法续）胶乳凝集法续） 2 Liatest 定量试验 可在20分钟内完成。（二

36、快速（二快速 ELISA法法1 VIDAS DD（ Biomerieux，France是一种定量全自动ELISA法，在 VIDAS免疫分析仪上进行。它将两步的免疫夹心法与最后的荧光检测结合起来。2 Instant IA DDStago，Asniere France定性万法，在多孔膜上进行，利用免疫滤过装置并采用两种互补单抗，也可对D-D进行半定量检测。3 Nycocard D-dimer Nycomed 本法在多孔薄膜上经免疫过滤后，由单抗偶朕金抗体，后者的结合剂所产生的红色强度由Nycocard显示，强度与血浆中D-D水平5008000 ngml成比例，可定量检测。检测方法的比较检测方法的比

37、较 应用的比较 表1 经典与新型快速D-D检测方法的比较 单份标本检测 快速 定量 敏感性 特异性 乳胶法 经典血浆胶乳法classical late） 全血胶乳法SimpliRed/simplify） 一 ELISA 经典ELISA法 快速ELISA法VIDAS D-D） 一检测方法的比较续）检测方法的比较续） 抗体制备的比较检测方法的比较续）检测方法的比较续） 原理的比较下图相当Instand IA DD和Nycocard等方法）检测方法的比较续）检测方法的比较续） 原理的比较下图相当各类ELISA方法）检测方法的比较续）检测方法的比较续） 原理的比较下图相当各类胶乳方法）对对PE和和DVT应用的比较应用的比较 表2 D-D检测诊断可疑DVT或PE的特点 方法 患者例数n） 发生率 敏感度 特异性 NPV （%） （，95CI）（，95 CI）（%） 可疑 经典ELISA法 1337 34.7 97 35 96 DVT VidasDD 311 457 98 54 98 患者 经典胶乳法