章 药动学PPT学习教案

1、会计学1 游离型药物 结合型药物组织Binding and storage给药部位 肝等Biotransformation靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统第1页/共52页第2页/共52页被动转运被动转运主动转运主动转运载体载体不需要需要耗能耗能不耗能需耗能（ATP）转运方向转运方向顺浓差、顺电位逆浓差、逆电位转运竞争性抑制竞争性抑制无有饱和现象饱和现象无有种类种类滤过：水溶扩散简单（脂溶）扩散影响因素影响因素流体静压,渗透压；溶解性&解离性第3页/共52页第4页/共52页解离度影响

2、药物的转运解离度影响药物的转运弱酸、弱碱性药物的吸收和环境弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关有关 A- HA*弱酸性药弱酸性药: HAKaH+A- 两边取对数两边取对数: pH-pka = lgA-HA则解离度则解离度 = = 10pH -pkaHAKaH+A-第5页/共52页7弱酸性药物在pH值增高时解离度、离子障、吸收第6页/共52页*弱碱性药弱碱性药:BH+ B+H+ Ka Ka = H+BBH+两边取对数两边取对数: pka-pH = lgBH+B则解离度则解离度 = 10 pka -pH BH+ B第7页/共52页9弱碱性药物在弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加值低的环境下解离

3、型增加第8页/共52页当药物解离当药物解离50%的时候的时候, 10pH -pka = 1 = 100 即即:pka在数值上等于药物在数值上等于药物50%解离时溶液的解离时溶液的pH值值弱碱性药物弱碱性药物: 10 pka -pH = 1 = 100 pH=pKa弱酸性药物弱酸性药物:第9页/共52页结论结论 当当pH =pka时，弱酸性药和弱碱性药均有时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。发生解离。 1) pka等于药物解离一半时溶液的等于药物解离一半时溶液的pH值，它决值，它决定于药物本身的性质定于药物本身的性质, 与环境与环境pH无关。无关。 2)强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，

4、极强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受而都不受pH的影响。的影响。 3)对于对于pka在在3-7.5的弱酸性药物和的弱酸性药物和pka在在7-11 的的 弱碱性药物，其解离度受环境弱碱性药物，其解离度受环境pH的影响很大。的影响很大。第10页/共52页酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时：酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时：A、解离、解离 、再吸收、再吸收 、排出、排出 B、解离、解离 、再吸收、再吸收 、排出、排出C、解离、解离 、再吸收、再吸收 、排出、排出D、解离、解离 、再吸收、再吸收 、排出、排出E、

5、解离、解离 、再吸收、再吸收 、排出、排出第11页/共52页第12页/共52页第13页/共52页第14页/共52页第15页/共52页生物利用度的概念生物利用度的概念 (Bioavailability, F ): 药物经药物经血管外给药血管外给药，能被吸收进入体循环的量和，能被吸收进入体循环的量和速度，通常用吸收百分率表示，速度，通常用吸收百分率表示， 是衡量药物制剂是衡量药物制剂优劣的重要指标。优劣的重要指标。血药浓度血药浓度时间时间MTCMECABC(AUC：Area under the curve, 血药浓度时间曲线下的面积血药浓度时间曲线下的面积)第16页/共52页绝对生物利用度绝对生物

6、利用度= 100%相对生物利用度相对生物利用度 = 100%生物等效性（bioequivalency）在同样实验条件下试验制剂和对照标准制剂的吸收程度和速度没有显著的统计学差异。生物等效性试验AUC(血管外血管外给给药药）AUC（血管内（血管内给药给药）AUC(供试药品）供试药品）AUC（标准药品）（标准药品）第17页/共52页（二）分布 (Distribution)影响因素：2、体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障（3）血眼屏障1、血浆蛋白结合率血浆蛋白3、其他因素：组织亲和力，、其他因素：组织亲和力，PH，器官血流量等，器官血流量等4、再分布、再分布（选择性、动态平衡）（选择性、动态平衡）

7、第18页/共52页第19页/共52页AChEP-450（三）代谢 (Metabolism，生物转化)1、代谢方式相：氧化、还原、水解相：结合2、代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）诱导抑制第20页/共52页 药物代谢的酶系药物代谢的酶系 催化酶主要有两类：催化酶主要有两类： 专一性酶专一性酶: 胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统 ( hepatic microsomal mixed function oxidase system) 最主要的是细胞色素最主要的是细胞色素P450 （

8、cytochrome P450, CYP）酶系，又称肝药酶）酶系，又称肝药酶 (hepatic drug enzymes)。与药物代谢密切相关的：。与药物代谢密切相关的：CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.家族亚家族酶个体第21页/共52页23药物代谢酶的特性药物代谢酶的特性第22页/共52页第23页/共52页第24页/共52页（四）排泄 (Excretion)药物的排泄途径、胆汁排泄肝肠循环、乳腺排泄、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收第25页/共52页27苯巴苯巴比妥、比妥、

9、水杨水杨酸中酸中毒毒,碱碱化尿化尿液液有机酸、有机碱转运系统青霉素青霉素第26页/共52页药物的体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而改变的动态过程，称为动力学过程或速率过程。第27页/共52页 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相一、浓一、浓-时曲线时曲线血药浓度随时间的推移发生变化血药浓度随时间的推移发生变化AUC第28页/共52页CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax速率类型 1、一级速率（定比转运，线性动力学

10、）2、零级速率（定量转运,非线性动力学）3、米-曼速率第29页/共52页31一级动力学与零级动力学的比较一级动力学与零级动力学的比较大多数药物在临床治疗范围内多属于一级动力学大多数药物在临床治疗范围内多属于一级动力学第30页/共52页第31页/共52页ct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20C20C0)211(C 0)4121(C 0)41211 (C0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C 连续给药时的稳态浓度与稳态药量dVCssAss 第32页/共52页34

11、临床用药，临床用药，3d一疗程一疗程第33页/共52页第34页/共52页AUC0 第35页/共52页第36页/共52页绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100 ivevAUCAUCF%100tan dardstestAUCAUCF第37页/共52页CDCDVd 00Vd的意义：反映药物分布到体内各部位的能力； 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算； 第38页/共52页药物药物Vd ( L)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 （5)5)3.63.6血浆中血浆中链霉素（链霉素（1020) 1020) 1515细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼(40) (40) 4040全身体液全

12、身体液氯喹氯喹 （100)100)69006900 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积Vd值与药物分布范围值与药物分布范围第39页/共52页AUCFDVk/CLde消除速率常数（Ke）：单位时间内消除药物的分数。 数值大小反应药物在体内消除的快慢。第40页/共52页第41页/共52页药物代谢动力学模型药物代谢动力学模型第42页/共52页根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、一房室开放性模型 (one open-compartment model )2、二房室开放性模型 (open two-compartment model )3、开放性多室

13、模型 (open multi-compartment model )房室模型房室模型（compartment models）第43页/共52页外周室One compartment modelTwo compartment model体内D0ke中央室D0k12k21k10第44页/共52页CkdtdCetkeeCC0积分得：积分得：CttkeeCC0lgCtke/2.303*t静注一室模型时静注一室模型时-量关系曲线量关系曲线tkeeCC0第45页/共52页tteBeAC经理论推导得：经理论推导得：ttBeAecBlgct消除项消除项分布项分布项A静注二室模型时静注二室模型时-量关系曲线量关系

14、曲线第46页/共52页lgCtke/2.303*绝大多数药物在体内按一级速率消除 ttBeAecBlgct消除消除项项分布分布项项A一室模型一室模型二室模型二室模型药动学参数及其意义药动学参数及其意义第47页/共52页 游离型药物 结合型药物组织Binding and storage给药部位 肝等Biotransformation靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统第48页/共52页药物的消除动力学类型 药物体内过程转运转化主动转运被动转运Michaelis-Menten公式（酶反应动力学）Ficks定律零级速率米-曼速率一级速率第49页/共52页2/1002tkeeCC CkdtdCe tkeeCC 0积分得：积分得：1、半衰期(half-life time，t1/2) 指血浆