哌嗪酮取代醌类衍生物的简便合成一

1、哌嗪酮取代醌类衍生物的简便合成（一）关键词：哌嗪酮 醌 醋酸 乙腈 紫草素 胡桃醌 苯醌 二氢吡啶 吡啶 吲哚 呋喃酮 硝酸铈铵原标题：哌嗪酮取代醌类衍生物的简便合成摘要： 本文建立了一锅法合成哌嗪酮取代醌类衍生物的方法。该方法以哌嗪酮烯胺酯为合成砌块，以乙腈为溶剂，醋酸作催化剂，在室温条件下，通过哌嗪酮烯胺酯 1 与醌类化合物 2 的 -C 选择性烷基化反应，再经氧化脱氢简洁高效地合成了一系列结构新颖的哌嗪酮醌类衍生物 3a3l，产率 70%88%。该方法具有原料易得、合成路线简洁、产率高和操作简便等特点。Abstract In this article, a one-pot protoco

2、l was established for the synthesis of ketopiperazine-substituted quinone derivatives. This method based on the building blocks of piperazine ketone enamine ester 1, which reacted with quinones 2 through -C selective alkylation of the enamine ester and via dehydrogenation oxidation reaction in aceto

3、nitrile at room temperature and acetic acid as catalyst. As a result, a series of novel ketopiperzine-substituted quinone derivatives 3a3l have been synthesized efficiently with 7088% yield. This method possesses some advantages such as simple synthetic route,readily available starting materials, hi

4、gh yields and simple work-up procedures.苯醌骨架在植物中分布广泛， 有各种各样的药理活性。从药用植物中提取分离得到的结构多样的苯醌类化合物及其衍生物通常具有广泛的抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗 HIV等活性。其中比较经典的化合物目前已经实现了其人工合成如紫草素、胡桃醌、拉帕醌、沙尔威辛 (Figure 1) 等，在天然苯醌类化合物的基础上进行修饰，可提高其药理活性。但天然苯醌类化合物在自然界中含量较低， 不能完全满足现代药物发展的需要， 因此采用合成方法合成苯醌类化合物是获得苯醌类药物的重要方向。 同时， 苯醌类化合物是合成其它结构更为复杂化合

5、物或药物的重要中间体或底物。其可发生如 DA 反应、 取代反应、 Michael 加成、 氮杂烯反应等。 最近文献还报道了合成醌类化合物的多种反应，如碱催化串联反应、醌类化合物羰基 -CH 活化、醌类的磺酰化反应、通过 CH 活化并进一步氧化合成醌类化合物等。哌嗪或哌嗪酮是一类重要的杂环化合物， 具有哌嗪或哌嗪酮骨架结构的化合物通常具有较好的生物活性， 如文献已报道的哌嗪类化合物AB (Figure 2) 、 哌嗪酮类化合物 CD (Figure 2) 具有缓解疼痛和抗炎等生理活性。烯胺酯/酮是一大类多功能合成子，由于其 -C 受吸电子酯基和给电子氨基的共同作用，导致 -C 具有较高的电子云密

6、度. 使得 -C可以与多种亲电试剂发生选择性反应如烷基化反应、 胺化反应、卤化反应、烷硫基化等反应。烯胺酯/酮的选择性反应的具体的例子如：Bartoli研究小组研究发现可通过控制碱和温度等条件实现烯胺酯和羰基化合物的烷基化。 卤代烃、 环氧乙烷、腈类化合物与烯胺酮的反应也可通过控制反应条件实现类似的选择性反应；Menndez 课题组报道了伯胺、 萘醌和1,3-二碳基化合物在磷酸铈铵催化， 一步法合成吲哚衍生物的方法。此外，烯胺酯/酮还可发生周环反应、偶极环加成反应、消去和氧化反应、Michael 加成反应、Wittig 反应、串联反应等。烯胺酯作为多功能合成砌块已广泛用于合成呋喃酮、吲哚、吡唑、吡咯、吡啶、二氢吡啶、嘧啶酮、喹啉等杂化合物。本文拟根据药物拼合原理，用环状烯胺酯与醌类化合物反应，合成既具有醌类骨架结构(Figure 1) 又具有哌嗪酮结构 (Figure 2) 的哌嗪酮取代醌类衍生物，希望合成的新颖结构杂合物具有更优、更广谱的生物活性，为今后进行生物活性普筛打下基础。值得注意的是，Menendez小组发展的方法使用了硝酸铈铵，其中的四价铈离子是强路易斯酸，能活化萘醌羰基，引发后续关环。而本文在反应中使用酸性较弱的乙酸，不能有效进行羰基质子化，因此得到了直接加成的目标产物。本文目标产物的合成均以哌嗪酮烯胺酯 1 为砌块， 分别