第二章 环境化学因素与机体相互作用的一般规律

1、第二章 环境化学因素与机体相互作用的一般规律一、毒物与机体相互作用的一般规律二、生物膜与生物转运 三、毒物在体内的吸收途径四、毒物在体内的分布与贮存五、毒物在体内的排除六、毒物的代谢转化七、毒物的动力学模型一、毒物与机体作用的一般规律 中毒的时相 中毒的病理过程中毒的时相 暴露相机体与外源性化学物相接触，使化学物质通过不同的途径和方式被吸收进入体内的过程。有效接触量，暴露水平 可被机体吸收进入体内的毒物的剂量。化学物的存在形式、理化性质、有效浓度、使用方式、防护条件、接触途径、暴露部位的情况。 毒动力学相毒物的吸收、在体内的分布、毒物的代谢转化和排除这些环节。生物有效剂量 毒物经呼吸道、消化道

2、及皮肤吸收后，到达血液循环的剂量部分。决定作用部位的毒物或其活性代谢产物的浓度。 毒效相毒物或活性代谢产物与作用部位分子相互作用，引起一系列生物化学和生物物理改变，最后导致可观察的毒效应。靶器官 毒物或活性代谢产物直接作用的部位。效应器官 由于一系列的过程而产生某种效应的器官。靶器官 效应器官 中毒的病理过程 潜伏期 中毒期 终局期 整个病程阶段有长有短，所以中毒就有急性、慢性之分。又由于某些附加因素的存在，可发生相应的病发症。毒物吸收呼吸道皮肤消化道进入损伤部位毒物的排除全身分布局部蓄积靶器官损伤及全身病理过程并发症附加因素痊愈病理状态死亡并发症潜伏期潜伏期终局期终局期中毒期中毒期二、生物膜

3、与生物转运 生物膜的结构 生物膜的功能 环境化学物通过生物膜的方式生物膜的结构生物膜质膜：包围在细胞外的膜细胞核和各种细胞器外面包围的膜 7-10nm 生物膜上的蛋白质与物质转运功能有关通道、载体、离子泵与辨认和接受细胞外特异化学物质有关受体与化学物的代谢转化有关酶类与细胞的免疫功能有关免疫球蛋白等许多毒物在生物膜上都有相应的受体，这些受体即为毒物的毒作用靶。有机磷化合物 膜外表面的乙酰胆碱酯酶氰化钾 线粒体内膜的细胞色素C氧化酶化学的出胞入胞 膜上的离子通道蛋白、载体蛋白生物膜的功能l保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定；l选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质；l传递信息；

4、l生物膜上的酶类（如混合功能氧化酶类等）还对化学物质的生物转化过程起催化作用。环境化学物通过生物膜的方式1. 被动转运（1）简单扩散生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。影响简单扩散的主要因素如下： 生物膜两侧化学物的浓度梯度 脂/水分配系数 化学物质的解离度和体液的pH 膜内外两侧蛋白质的种类与数量V=KA(C1-C2)/D 脂/水分配系数化合物非离子化化合物在小肠内的吸收百分率脂/水分配系数（氯仿）戊硫代巴比妥67100苯胺5426.4酰基苯胺437.6乙酰水杨酸212.0巴比妥酸50.008甘露醇210-30微米 降尘 10微米 飘尘0.5-5微米的对人

5、体危害最大 进入肺泡的气溶胶，有数条途径：直接由肺泡吸收进入血液随粘液咳出或咽入胃肠道游离或被吞噬的颗粒可通过肺泡间质进入淋巴系统有些颗粒可长期留在肺泡内，形成肺泡灰尘病灶或结节2. 经消化道的吸收经消化道的吸收 口腔（吸收少，原形，作用时间长） 胃（酸性物质） 小肠（长，表面积大，主要的吸收器官） 经胃肠道吸收的主要方式：经胃肠道吸收的主要方式：（1 1）简单扩散）简单扩散 是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，极性低的化学物较易通过生物膜被吸收。（2 2）滤过）滤过 小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道

6、的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收，例如，经口摄入的铅盐10%,锰盐4%,镉盐1.5%和铬盐1%可被胃肠道吸收。（3 3）主动转运）主动转运机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。例如铅可利用钙的运载系统，铊、钴和锰可利用铁的运载系统；抗癌药-氟尿嘧啶（5-FU）和-溴尿嘧啶可利用小肠上皮细胞上的嘧啶运载系统。（4 4）吞噬与胞饮作用）吞噬与胞饮作用 偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。（5 5）淋巴管吸收）淋巴管吸收 脂肪经肠道

7、吸收后，与磷脂和蛋白质一起形成乳糜微粒，经胞吐作用进入细胞外空间，通过淋巴管直接进入全身静脉血流。某些脂溶性外源化学物也可沿这一途径被淋巴管吸收。例如苯并(a)芘、-甲基胆蒽和顺二甲氨基芴以及DDT都式通过这种方式吸收的。 影响毒物被消化道吸收的影响因素（1）毒物的理化特性脂溶性晶体、胶体水溶性、干燥粉末颗粒大小（胞饮作用？）外源性化学物的剂型溶剂（2）胃肠各段和血浆的pH值胃液：pH2肠液：趋向中性，pH 6.6左右弱酸性物质在膜的碱性一侧分布较多，在酸性一侧分布较少，弱碱性毒物则相反。（3）胃肠道的内容物、酶及细菌群落胃肠道的内容物可与外源性化合物反应内容物可与生物膜组成反应，从而改变膜的

8、通透性食物中化学物质间的竞争酶和某些菌群，可使某些化学物质形成新的化学物而改变毒性（如小肠内的一些菌丛可将芳香硝基化合物还原成可疑致甲状腺肿和致癌的芳香胺；在婴儿体内由于胃肠道pH过高并存有大肠埃希氏菌等菌丛，使进入体内的硝酸盐还原产生亚硝酸盐，血液中变性血红蛋白增多，导致高铁血红蛋白血症，而成人则不会）（4）胃肠运动胃肠运动减弱，毒物停留时间相应延长，可使吸收增加。3.经皮肤的吸收经皮肤的吸收 皮肤的通透性不高。 氯仿可透过完整健康的皮肤引起肝损害，有机磷杀虫剂和汞的化学物可经皮肤吸收，引起中毒以至死亡。 吸收途径表皮细胞（角质层、发层、真皮层、血液）绕过表皮细胞，经毛囊、皮脂腺、汗腺吸收

9、经皮吸收的两个阶段穿透相（穿过角质层的过程，单纯扩散，速度较慢） 角质层厚度 角质层的完整性 化学物浓度 化学物质脂溶性 分散度吸收相（经过颗粒层、棘细胞层、生发层和真皮，最终进入血液的过程，快速）各层细胞都富有孔状结构，不具屏障功能，外源化学物极易透过，然后通过真皮中大量毛细血管和毛细淋巴管而进入全身循环。脂水分配系数 1 影响经皮吸收的因素 化合物 外界气象条件 皮肤结构（种属，由强至弱：兔、鼠、豚鼠、猪、人）（角质层厚度）（表皮的脱水、脱脂作用）四、毒物在体内的分布与贮存1. 分布环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。原则上随血液循环全身性、

10、均匀性分布。实际上，同一种环境化学物在体内各组织器官的分布是不均匀的。不同的化学物在体内的分布也不一样。影响体内外源性化学物分布的因素：器官组织的血流量（如各个器官组织血管网的丰富程度）毒物与血浆组织的结合能力器官组织对毒物的亲和力（膜结构、细胞成分）毒物的理化性质、代谢转化特点各种屏障的作用（1）主要贮存库或蓄积库）主要贮存库或蓄积库 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内各组织成分结合，积聚在特定部位。 在全身分布中，毒物含量或浓度较高的组织器官。 元素元素部位部位元素元素部位部位Cd肾、肝、主动脉Ru肌肉、肝Pb骨、主动脉、肝、肾、头发Cr肝、肺、皮肤Hg肾、脂肪、头发Co肝、肾Be

11、 Ba骨、肺Zn肌肉、肝、肾Te骨、肝、头发Sn心、肠、肺As肝、脾、肾、头发Al Ti 肺Cu肝、骨、肌肉V体脂Mo肝 0.1mg/Kg的狄氏剂喂养动物55天后在体内的分布 残留量/组织湿重（ppm）脑 0.050肝 1.968网膜脂肪 2.321肾 0.045肾上腺 0.287脾 0.028睾丸 0.031血清 0.013 蓄积库 靶器官CO 血红蛋白 血红蛋白百草枯 肺 肺 DDT 体脂 神经系统及其脏器铅 骨 造血系统、神经系统、胃肠道 贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量； 贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性致毒的潜在危害。血浆蛋白 进入血液

12、中的环境化学物可与血液中的蛋白质，特别是白蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的排泄、转化及再分布也有影响。 环境化学物与血浆蛋白的结合大多为可逆性的非共价结合。 非共价结合的方式也有多种，如金属与蛋白质间两种电荷性不同离子间的结合，含有羟基、羧基、弥座基、氨基、甲酰基的蛋白质分子与环境化学物形成的氢键结合等。DDT DDE 胆红素肝和肾 肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结合的环境化学物夺过来。血液供应丰富膜通透性高特殊的结合蛋白（如肝细胞，R蛋白和Z蛋白，可与许多有机酸、金属离子和一些偶氮化合物结合；

13、肝肾细胞内含有1种结合蛋白可与镉结合）脂肪组织 许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。脂溶性化学物食物中的DDT 减肥后出现的慢性苯中毒骨骼组织骨骼组织 骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲和力，使骨骼成为这些物质贮存沉积的场所，如氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。 羟基磷灰石表面Pb (90%) 改变体液pH（2）主要的体内屏障）主要的体内屏障血脑屏障中枢神经系统的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几乎无空隙；中枢神经系统的毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围；中枢神经系统间液中蛋白质浓度很低，故在化学物入脑的过程中，蛋白质结合这一转运机制就不能发挥

14、作用。 血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质在血液中相当高的浓度时仍不能进入大脑。摄入毒物数量极大脂溶性的非极性分子有些毒物与内源性生理活性物质相似新生动物的血脑屏障发育不全（Pb、吗啡）胎盘屏障胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。种属：猪/马6层，猫/狗4层，大鼠/豚鼠/家兔1层胚胎发育阶段： 排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。 排泄的主要途径是经肾随尿液排出和经肝随同胆汁通过肠道随粪排出。 此外，化学物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道的分泌物等途径排出；挥发性物

15、质还可经呼吸道排出。 五、毒物的排除1. 经肾随尿排泄排泄机理肾小球的被动滤过肾小管的重吸收主动转运（排泌）肾小球的被动滤过肾小球的被动滤过7-10nm的膜孔心输出量的25%流经肾脏，其中80%的血浆被滤过除与大分子蛋白质结合的化学物外，几乎所有分子量小于60000的化学物均通过肾小球滤过进入肾小管。肾小管的重吸收肾小管的重吸收凡是脂/水分配系数大的化学物质或其代谢产物，则又可被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。 主动转运（排泌）主动转运（排泌） 此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质转运；一为供有机阳离子化学物质转运。此两个系统均位于肾小管的近曲小管。这两种转运系统均可以

16、转运与蛋白质结合的物质，且存在两种化学物质通过同一转运系统时的竞争作用。 例如羧苯磺胺可通过阻止青霉素的肾小管分泌，而使青霉素的血浆浓度增高并延长活性。 2. 经肝随胆汁排泄 随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路： 一部分随粪排出； 一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。 通常，大分子物质经胆道排泄，有些外源化学物几乎完全通过胆道分泌而排出体外。 如果胆道分泌功能发生障碍，某些外源化学物由于无法排泄，毒性大大增强。 己烯雌酚对于胆管结扎的大鼠的毒性比未结扎者高150倍。 3. 其它排泄途

17、径（1）在体内未分解的气态毒物及挥发性液态外源化学物均可经呼吸道排出。排出方式为通过细胞膜被动扩散，其速度取决于肺泡壁两侧外源化学物的分压差。血气分配系数较小者排出较快，血气分配系数较大的排出较慢。氯仿等溶解度高的液体，因为通气量有限和易在脂肪组织蓄积，所以排出很慢。乙醚为挥发性溶剂，增加肺通气量可促进排出。（2）有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性强的化学物较难随乳汁排出。 （3）有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。（4）经口摄入未被胃肠道吸收的环境化学物可随粪便排泄。六、毒物的代谢转化 环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所形成的衍生物又

18、称代谢物。 一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过程。 但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，或水溶性降低。重要的生物转化器官重要的生物转化器官 肝脏是机体内最重要的代谢器官，外源化学物的生物转化过程主要在肝脏进行。 其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有些外源化学物可在这些组织中发生不同程度的代谢转化过程，有些还具有特殊的意义。 未经肝脏的生物转化作用而直接分布至全身，对机体的损害作用相对较强。 主要的生物代谢

19、转化酶主要的生物代谢转化酶 细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系 亦称为细胞色素P-450混合功能氧化酶, 或细胞色素P-450依赖性单加氧酶。是一种含亚铁的卟啉蛋白，即血红素蛋白。细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在可见光范围内各自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最强吸收光带在450nm处，因此而得名。 细胞色素P-450酶系的主要功能是催化体内许多内源和外源化学物在生物转化过程中的氧化反应。 由两类酶组成，一类为血红蛋白类，其中包括细胞色素P-450 和细胞色素b5,它们均含有铁卟啉环结构，具有传递电子的功能。另一类

20、是黄素蛋白类，包括还原型辅酶-细胞色素P-450还原酶及还原型辅酶-胞色素b5还原酶,这类酶的功能主要是电子传递作用并提供电子。 细胞色素P-450氧化功能在不同组织器官中也存在一定的差异。肝脏中细胞色素P-450氧化酶主要催化许多外源化学物的氧化反应，也参与少数内源化学物的代谢过程，例如类固醇等；具有重要毒理学意义的外源化学物和多环芳烃类的氧化反应主要由肺、皮肤和小肠粘膜中细胞色素P-450氧化酶催化。 环氧化物水化酶环氧化物水化酶 也称为水合酶及水解酶，主要催化脂肪环氧化物和芳烃类环氧化物的水化反应。 如苯乙烯环氧化物水化可形成苯代乙二醇。环氧化物萘-1，2-环氧化物水化产物为萘-二氢二醇

21、。 一般认为EH为解毒酶，但实际它在某些外源化学物的生物转化中具有活化和失活化双重性。 如苯并芘经EH催化为几种环氧化合物：苯并芘2，3-环氧化物、4,5-环氧化物、7,8-环氧化物及9,10-环氧化物。其中苯并芘7,8-环氧化物再经水化反应形成苯并芘7,8-二氢二醇，苯并芘7,8-环氧化物和苯并芘7,8-二氢二醇 已为近致癌物，后者将继续进行代谢转化并形成终致癌物，其它环氧化物异构体经重排形成相应的酚，不具有致癌性，且有利于参加各种相结合反应。 N-N-乙酰转移酶乙酰转移酶 N-乙酰转移酶主要存在于肝细胞及肺、脾以及胃粘膜等，催化许多化合物的乙酰化反应，例如伯胺、磺胺类和肼类及酰肼等，乙酰基

22、由乙酰辅酶A提供。 如抗结核药物对氨基水杨酸在体内可乙酰化并以乙酰结合物的形式排出体外。磺胺类药物在生物转化过程中，可进行乙酰结合。 磺胺类化合物的乙酰结合反应在毒理学中有特殊意义。有些磺胺类化合物的结合产物，水溶性降低，如磺胺吡啶和磺胺噻唑的乙酰结合物，易于在肾小管中结晶并造成肾小管损伤。 肼类化合物在N-乙酰转移酶催化下，也可与乙酰基结合。抗结核药异烟肼摄入机体后绝大部分以乙酰结合物形式排出体外。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶 谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷胱甘肽结合反应的起始步骤，主要存在于胞液中。谷胱甘肽S-转移酶有多种形式，根据作用底物不同，至少可分为下

23、列5种： 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-烷基转移酶烷基转移酶催化烷基卤化物和硝基烷类化合物的谷胱甘肽结合反应。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-芳基转移酶芳基转移酶主要催化含有卤基或硝基的芳烃类或其它环状化合物的谷胱甘肽结合反应，如溴苯和有机磷杀虫剂等。该酶主要存在于肝脏胞液。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-芳烷基转移酶芳烷基转移酶催化芳烷基的谷胱甘肽结合反应，例如，苄基氯等芳烷卤化物等。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-环氧化物转移酶环氧化物转移酶催化芳烃类和卤化苯类等化合物的环氧化物衍生物与谷胱甘肽结合，主要存在于肝肾胞液。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-烯烃转移酶烯烃转移酶催化

24、含有，-不饱合羰基的不饱合烯烃类化合物与谷胱甘肽的结合反应，主要存在于肝肾胞液。 谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶属于金属酶，随金属的差异，该酶可分为Cu,Zn-SOD, Mn-SOD和Fe-SOD三种。因起存在部位的不同，有不同活性作用。其中Cu,Zn-SOD在结构上与其他两种SOD差别较大，而Mn-SOD与Fe-SOD之间差别较小。Fe-SOD主要存在于原核生物中。 过氧化氢酶过氧化氢酶 过氧化氢酶存在于红细胞及某些组织内的过氧化体中，它的主要作用就是催化H2O2分解为H2O与O2，使得H2O2不致于与O2在铁螯合物作用下反应生成非常有害的

25、-OH。 生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应 外源化学物排出体外（一）生物转化的反应类型1 氧化醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物RCH3RCH2OHO（1）脂肪族羟化 是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。MFOS微粒体混合功能氧化酶系（MFOS）催化的氧化反应(2）芳香族羟化 芳香环上

26、的氢被氧化形成-OH。（3）环氧化反应ORCHCHRRCH2CH2ROOHO苯 苯 酚 O C6H5R RC6H4OH（4）N-脱烷基反应 胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类 HCHO+HCH3NRCH2OHCH3NRCH3CH3NRORNH-R -R胺RNH2 + R-CO R 酮O?（5）O-脱烷基和S-脱烷基反应 R-O-CH3O R-O-CH2OH ROH + HCHOR-S-CH3OR-S-CH2OHRSH + HCHO（6）脱氨基反应R-CH2-NH2ORCHO + NH3RN H O HN H2O RNH2NHOH 苯胺 N-羟基苯胺（7）N-羟化反应（8

27、）烷基金属脱烷基反应（9）S-氧化反应Pb(C2H5)4Pb(C2H5)3R-S-ROR-SO-RR-SO2-R硫醚 亚砜 砜（10）脱硫反应XR CH2X+HXRCHOHRCHOO（11）氧化脱卤反应C2H5OC2H5OPSONO2C2H5OC2H5OPOONO2ROROPSORPROROOOR( S R)( S R)O或或 对硫磷 对氧磷非微粒体酶催化的氧化反应 这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液中存在，肺、肾也有出现。 （1）醇脱氢酶RC H2O HN ADRC HO + H+N ADH 醇类

28、 醛类 （2）醛脱氢酶RCHORCOOHNAD醛类 酸类（3）胺氧化酶 单胺氧化酶（MAO）RCH2NH2 + H2OORCHO + NH3 + H2O二胺氧化酶（DAO）前列腺素生物合成过程中的共氧化作用 在机体内花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素。在此氧化过程中，某些外源化学物可同时被氧化，即共氧化作用。花生四烯酸为多不饱和脂肪酸，在脂肪酸环加氧酶催化下氧化形成前列腺素G2（PGG2）；PGG2经过氧化物酶催化氧化形成PGH2。在第二步氧化反应中一些外源化学物可被过氧化物酶同时氧化，即发生共氧化反应。 2 还原反应 还原反应可在下述条件下发生： 某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚

29、形成局部还原环境，使还原反应能够进行； 在外源化学物的生物转化过程中，即使在细胞色素P450单加氧酶系催化的氧化反应中，也有电子的转移，有些外源化学物存在接受电子的可能性，以致被还原。 氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。 RCHORCH2OH醛 伯醇R C O R R C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脱氢酶羰基还原反应含氮基团还原反应（1）硝基还原反应NO2NONHOHNH2硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺（2）偶氮还原

30、反应 （3）N-氧化物还原含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。杀虫剂三硫磷可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。 C2H5OC2H5OPSSCH2SOClC2H5OC2H5OPSSCH2SCl三硫磷亚砜 三硫磷含卤素基团还原反应NADPH细胞色素P-450还原酶CCl4 + NADPHCCl3 + NADP + HCl无机化合物还原 典型的例子如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。 水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。3 水解反应水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应R C O

31、 O R R C O O H+R O H酯类水解反应酯酶 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如，敌敌畏、对硫磷（或对氧磷）及马拉硫磷等水解后毒性降低和消失。 酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的酸和醇 酰胺类水解反应 酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置换而形成的产物，通式为 RNH2，其中胺基中的H也可被R或R所取代。酰胺酶类催化此类反应。 RC O N H R+H2O RC O O H + RN H2酰胺酶 杀虫剂乐果可通过此类水解反应降解和解毒。水解脱卤反应 DDT在生物转化过程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脱卤反应。DDT-脱氯化氢酶可催化DDT和DDD转化为DDE。

32、在此催化过程中需要谷胱甘肽的存在，以维持该酶的结构。人体吸收的DDT约60%可经此反应转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。 环氧化物的水化反应 含有不饱和的双键或三键化合物在相应的酶和催化剂作用下，与水分子化合的反应称为水化反应，又称水合反应。最简单的水化反应是乙烯与水结合形成乙醇的反应。 H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH 芳烃类和脂肪族烃类化合物经氧化作用形成的环氧化物，在环氧化物水化酶的催化下通过水化反应可形成相应的二氢二醇化合物。 结合反应是进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称

33、结合物。 外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。4 结合反应结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合 根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型： UDPG焦磷酸化酶尿苷三磷酸 + 葡萄糖-1-磷酸 UDPG + 焦磷酸盐 UDPG脱氢酶 UDPG + 2NAD UDPGA + 2NADH2 辅酶 还原辅酶 苯基-葡萄糖醛酸苷 尿苷二磷酸 葡萄糖醛酸结合OH+ UDPGAOOCOOHHOHOHHHOHHUDP+葡萄糖醛酸基转移酶硫酸结合 内源性硫酸来

34、自含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷（ATP）活化，成为3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。 硫酸化酶SO4= + ATP 5-磷酰硫酸腺苷（APS）+ 焦磷酸（PPi） APS激酶 APS + ATP PAPS + ADPPAPS +NH2NHSO3H磺基转移酶 苯胺 N-苯基氨基磺酸酯谷胱甘肽结合BrBrOHH+ GSHBrHOHHSG 谷胱甘肽转移酶 溴化苯 环氧溴化苯 谷胱甘肽 溴化苯谷胱甘肽结合物乙酰结合SCoACH3COHSCoA+COCH3NHNH2NO2硝基苯 苯胺 （乙酰辅酶A）还原反应 N-乙酰转移酶氨基酸结

35、合 含有羧基（-COOH）的外源化学物如有机酸可与氨基酸结合，反应的本质是肽式结合，以甘氨酸多见。 C6H5COOH + NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH + H2O 苯甲酸 甘氨酸 马尿酸 HCN + CH2CHCOOH CH2CHCOOH SH NH2 SCN NH2 氢氰酸 半胱氨酸 CH2CHCOOHSNHCNH亚氨噻唑烷-4-羧酸 甲基结合 各种酚类（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化合物（如吡啶、喹啉、异吡唑等）在体内可与甲基结合，也称甲基化。甲基主要由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氢叶酸衍生物和B12（甲基类咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基经AT

36、P活化，成为S-腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，发生甲基化反应。七、毒物的动力学模型 毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。 线性动力学模型非线性动力学模型生理性毒理动力学模型。 毒物动力学模型(一一) 基本概念基本概念1 室 室又称房室，其含义是假设机体是由一个或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。2 一级速率过程 一级速率过程指化学物在体内随时间变化的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为： dC/dt = keC 式中dC/dt 代表化学物浓度随时间变化率，ke 代表速率常数， C代表体内化合物浓度。3 3 主要参数主要参数生物半减期生物半减期化学物在体内减少一半所需要的时间(min;h) t = 0.693/ke 血浓度血浓度时间曲线下面积时间曲线下面积（AUC）对血液中化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积，反映对毒物的吸收量。（gmin mL-1） AUC = Co/ke表观分布容积表观分布容积（Vd） 化学物在体内化学物在体内达到动态平衡时体内毒物的总量与血中达到动态平衡时体内毒物的总量与血中毒物浓度的比值。表示毒物以血毒物浓毒物浓度的比值。表示毒物以血毒物浓度计算所