慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗

1、安吉县人民医院安吉县人民医院许建忠许建忠1) HBeAg阳性患者,HBV DNA105 拷贝拷贝/mL（104 IU/mL）；）；HBeAg阴性患者,HBV DNA104 拷贝拷贝/mL（103 IU/mL）(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALT应应10ULN， TB2ULN；(3) 如如ALT 4040岁者，也应考虑抗病毒治岁者，也应考虑抗病毒治疗疗(III)(III)。2. 2. 对对ALTALT持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（4040岁），应密切随访，岁），应密切随访，最好进行肝活检；如最好进行肝活检；如Knodell HAI 4Knodell H

2、AI 4，或，或G2G2，或，或S2S2，应积极给予抗病毒治疗（，应积极给予抗病毒治疗（IIII）。）。3. 3. 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（IIIIII）。）。 抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证 HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证相关肝硬化的抗病毒治疗适应证代偿期肝硬化代偿期肝硬化HBeAg阳性患者BV DNA 104拷贝拷贝/mL （103 IU/mL），），HBeAg阴性患者HBV DNA 103拷贝拷贝/mL（102 IU/m

3、L），）， ALT正常或升高；正常或升高；失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化只要能检出只要能检出HBV DNA，不论不论ALT或或AST是否升高，建议在知是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者。及肝细胞癌患者。处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者。娠患者。合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感

4、染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者。制剂或细胞毒药物治疗的患者。HBVHBV相关失代偿肝硬化患者相关失代偿肝硬化患者定义：定义：Child-Pugh分级分级B/C级肝硬化患者级肝硬化患者抗病毒指征：抗病毒指征：HBV DNA 高于检测下限高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与与ETV 不建议应用不建议应用IFN：普通：普通IFN与与Peg-IFN 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸需

5、要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况中毒情况. HBV相关肝衰竭患者的治疗相关肝衰竭患者的治疗核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者：核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者： 指征：指征：HBsAg阳性或阳性或HBV DNA阳性阳性 抗病毒治疗应持续至抗病毒治疗应持续至HBsAg血清学转换血清学转换 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗阳性即可考虑抗病毒治疗 需肝移植患者：需肝移植患者：HBsAg或或

6、HBV DNA阳性阳性 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志中华实验和临床感染病杂志,2010,4(1):92-101.肝移植后抗肝移植后抗HBV治疗治疗建议建议HBIG联合联合NA的治疗的治疗目前目前NA证据来自于证据来自于LAM、ADV接受抗接受抗-HBc阳性的个体供肝阳性的个体供肝 肝移植前抗肝移植前抗HBV治疗治疗减少减少HBV复发复发减少减少HBIG用量用量慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4

7、(1):92-101.在所有列为移植对象并已检测到在所有列为移植对象并已检测到HBV DNA的的HBV相关相关性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗 (II) 这可以挽救需要肝脏移植的患者并将减少移植后复发这可以挽救需要肝脏移植的患者并将减少移植后复发 (II)APASL 指南指南 肝移植前治疗建议肝移植前治疗建议Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283. 拉米夫定加低剂量免疫球蛋白拉米夫定加低剂量免疫球蛋白 (400-800 U, 肌注肌注/天，天，共共1 周周, 随后每月用随后每月用 40

8、0-800 U长期维持长期维持) 可安全有效地可安全有效地预防预防HBV 再感染再感染 (II) 可以考虑拉米夫定可以考虑拉米夫定 + 阿德福韦酯预防性治疗阿德福韦酯预防性治疗 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可可提供高度安全及有成本效益的预防提供高度安全及有成本效益的预防 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12个月后，只有个月后，只有“低危低危” 患者才能考虑患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗换成拉米夫定单药治疗 (I) APASL 指南指南 肝移植后治疗建议肝移植后治疗建议 Liaw YF, et al. Hepato

9、logy Int. 2008; 2: 263-283. HBV相关相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案治疗方案抗病毒治疗首选为抗病毒治疗首选为IFN不能耐受患者选择不能耐受患者选择NA慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.HBV相关肝移植患者相关肝移植患者联合联合HBIG+NA，抗，抗HBc阳性供阳性供肝同样需治疗肝同样需治疗HBV相关肝衰竭患者相关肝衰竭患者HBV DNA阳性阳性; 建议选用抑制建议选用抑制H

10、BV作用迅速的作用迅速的NAHBV相关肝细胞癌患者相关肝细胞癌患者建议建议IFN治疗，显著降低病死率治疗，显著降低病死率与复发率与复发率慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.HBV相关失代偿肝硬化相关失代偿肝硬化HBV DNA阳性阳性; 建议核苷类似建议核苷类似物，注意监测物，注意监测 年龄不应作为年龄不应作为慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治疗的抗病毒治疗的禁忌证禁忌证 ！ 预期的生存情况、治预期的生存情况、治疗后可能的肝功能改疗后可能的肝功能改善情况、肝功能代偿善情况、肝功能代偿情况、对于可能的不情况、对于可能的不良反应的耐受情况

11、、良反应的耐受情况、合并高血压、糖尿病合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病、冠心病等基础疾病情况情况 监测患者治疗应监测患者治疗应答情况、治疗不答情况、治疗不良反应，还应注良反应，还应注意监测患者血糖、意监测患者血糖、肾脏功能、肝细肾脏功能、肝细胞癌的发生胞癌的发生 综合评估患综合评估患者病情者病情IFN-推荐剂量推荐剂量每周每周3次次每次每次6 MIU/m2体表面积体表面积最大可达每次最大可达每次10 MIU/m2体表面积体表面积 LAM推荐剂量推荐剂量3 mg/（kgd）最大剂量为最大剂量为100 mg/dADV治疗治疗 年龄年龄1217岁儿童患者的推荐剂量与用法岁儿童患者的推荐剂量与用法

12、与成年患者相同与成年患者相同FDA推荐治疗：推荐治疗： 普通普通IFN-（217岁）岁）LAM（217岁）岁）ADV（1217岁）岁） 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.IFNIFN治疗儿童肝炎患者治疗儿童肝炎患者张鸿飞张鸿飞. 临床肝胆病杂志临床肝胆病杂志. 2004儿童患者儿童患者-LAM-LAM入选标准入选标准: 1. HBsAg阳性阳性6个月个月 2. HBeAg（+），抗），抗-HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7 meq/ml疗效指标：疗效指标： 1. 主要疗效指标：主要疗效指标：

13、病毒学应答：病毒学应答：HBV DNA低于检测下限并低于检测下限并HBeAg（-） 2. 次要疗效指标：次要疗效指标： HBeAg血清学转换，血清学转换，HBV DNA低于检测下限，低于检测下限，ALT复常复常Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 治疗治疗13年年LAM耐药率分别为耐药率分别为19%、49%与与64%52周应答周应答安慰剂组安慰剂组(N=95)拉米夫定组拉米夫定组(N=191)比值比比值比(95% Cl)P值值 no.(%)病毒学应答病毒学应答12（13）44（23）2.1

14、（1.0-4.1）0.04丙氨酸转氨酶持续丙氨酸转氨酶持续复常复常11（12）100（55)8.4(4.2-16.9)0.001病毒学应答与获得病毒学应答与获得抗抗HBe12（13）42（22）1.9（1.0-3.9）0.06HBeAg转阴转阴14（15）50（26）2.1（1.1-3.9）0.03HBV DNA检测不到检测不到15（16）117（61）8.4（4.5-15.7）0.001HBsAg转阴转阴03（2）-表表2:拉米夫定的疗效拉米夫定的疗效*Cl 表示可信区间，表示可信区间， P值采用卡方检验计算值采用卡方检验计算A 病毒学应答定义为血清中病毒学应答定义为血清中BeAg和和HBV

15、 DNA消失消失儿童患者儿童患者-ADV-ADV1. 入组：入组： age: 2-18. HBsAg（+），），HBeAg（+），）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率肌酐清除率 80ml/min.2. 设计：安慰剂对照设计：安慰剂对照 27岁：岁：0.3mg/kg/d 712岁：岁：0.25mg/kg/d 双盲治疗双盲治疗48周周 1218岁：岁：10mg/d3. 疗效指标：主要疗效指标：疗效指标：主要疗效指标：HBV DNA 3log 并并ALT复常复常. 次要疗效指标：次要疗效指标：HBV DNA LLD, ALT复常，复常， HBeAg血清学转换血清学转

16、换.Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：在孕前应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：在孕前6个月完成抗个月完成抗病毒治疗病毒治疗意外妊娠患者的抗病毒治疗：意外妊娠患者的抗病毒治疗： IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠 LAM: 患者充分沟通下，继续应用患者充分沟通下，继续应用 LdT：患者充分沟通下，继续应用：患者充分沟通下，继续应用 ADV、ETV：换用：换用LAM或或LdT Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009 妊娠患者妊娠患者 妊娠患者妊娠

17、患者妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗： 1. 对于对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。 2. 对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用考虑应用LAM进行抗病毒治疗。进行抗病毒治疗。 妊娠患者妊娠患者-HBV-HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断1.妊娠患者血清妊娠患

18、者血清HBV DNA载量是关键。载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约免疫阻断失败的患者中约90%母亲为母亲为HBeAg阳性阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率垂直传播的发生率 ： 主要证据来源于主要证据来源于LAM与LdT 妊娠相关妊娠相关HBVHBV感染感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：男性抗病毒治疗患者生育下一代问题： 对于应用对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月个月方可考虑生育下一代。方可考虑生育下一代。 对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治

19、疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。一代。 1老年患者老年患者老年不是抗病毒禁老年不是抗病毒禁忌症！忌症！2儿童患者儿童患者可用可用IFN、LAM和和ADV3 妊娠患者妊娠患者尽量在妊娠前完成抗病尽量在妊娠前完成抗病毒治疗毒治疗抗病毒过程中意外妊娠抗病毒过程中意外妊娠及及 妊娠过程中肝炎发作妊娠过程中肝炎发作可用可用LAMLAM和和LdT可有效阻断可有效阻断HBV母婴传播母婴传播 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识

20、.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案推荐方案低于检测下限低于检测下限可检出可检出参照抗参照抗HCV治疗标准方案治疗标准方案可检出可检出可检出可检出2ULN参照抗参照抗HCV治疗标准方案治疗标准方案可检出可检出可检出可检出 2ULN根据患者病情，采用根据患者病情，采用IFN-+RBV核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗可检出可检出低于检测下限低于检测下限2ULN参照携带者的管理，暂不抗病毒治参照携带者的管理，暂不抗病毒

21、治疗，定期监测疗，定期监测可检出可检出低于检测下限低于检测下限 2ULN参照抗参照抗HBV治疗方案治疗方案低于检测下限低于检测下限低于检测下限低于检测下限暂不治疗，定期监测暂不治疗，定期监测要注意避免要注意避免IFNIFN与与LdTLdT的联合。的联合。uHIV共感染可增加患者共感染可增加患者HBV DNA载量，降低自发性载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率重肝脏病变、增加肝脏相关病死率u患者抗患者抗HBV治疗需要结合患者治疗需要结合患者HAART治疗情况：治疗情况：n如患者需同时抗如患者需同时抗HBV与与HIV治疗，则可在其治疗，则可在其HAA

22、RT治疗治疗 方案中兼顾抗方案中兼顾抗HBV药物：药物：TDF、LAM、恩曲他滨、恩曲他滨n如患者暂时不需如患者暂时不需HAART治疗，则其抗治疗，则其抗HBV治疗可选择治疗可选择 ADV、LdT与与IFN-n 由于由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导单药治疗有诱导HIV耐药的风险，耐药的风险， 对于此类患者不建议采用对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗治疗慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101. 慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题根据患者肌酐清除率、是否血液透析、根据患者肌酐清除率、

23、是否血液透析、 腹膜透析情况腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量等来调整给药间隔和（或）剂量. .加强患者肾功能、血常规等指标监测加强患者肾功能、血常规等指标监测HBV相关肾小球肾炎相关肾小球肾炎 抗病毒治疗抗病毒治疗慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.治疗指征治疗指征治疗药物治疗药物治疗疗程治疗疗程确诊的确诊的HBV-AG患者患者HBV DNA可检出患者可检出患者LAM: 证据最多，但多为病例报道证据最多，但多为病例报道ADV：注意患者肾功能：注意患者肾功能LdT与与ETV: 尚无证据尚无证据IFN：尚无统一意见：尚无统一意

24、见尚不确切尚不确切慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101. 未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-进行抗病毒进行抗病毒治疗治疗 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患者在应用者在应用IFN-抗病毒治疗期间应密切监测甲状腺功能抗病毒治疗期间应密切监测甲状腺功能 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止IFN-抗抗病毒治疗病毒治疗 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101. 20%50%可发生可发生HBV DNA载量升高，部