骨标记物的临床应用

1、段晓明段晓明 2013 . 2. 252013 . 2. 25骨代谢标志物的临床应用骨代谢标志物的临床应用Contents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况 骨转换标志物概述骨转换标志物概述 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值 骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项C

2、ontents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况 骨转换标志物概述骨转换标志物概述 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值 骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项骨的组成骨的组成横切面长骨 横切面骨膜骨质骨髓骨骼结构骨骼结构显微镜下结构显微镜下结构: :骨小梁为浓密的同质

3、网络骨质疏松骨质疏松: :矿物质缺乏对骨小梁的影响要高于对骨皮质的影响，超过10倍 bone = Osteo (griech.)骨小梁的不断溶解导致骨质疏松的形成健康骨健康骨 疏松骨疏松骨 * Abb.: H. Radspieler骨小梁骨小梁 骨的化学组成骨的化学组成有机基质有机基质30%30%无机基质 70% 磷酸钙 羟基磷灰石有机基质 30% 1型胶原（90%） 骨钙素（10%）单位体积内无机质和有机质总量被称为骨量 。骨量的年龄变化曲线骨量的年龄变化曲线0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性的骨量更年期之

4、前很早女性的骨量已经比男性要低已经比男性要低 通常通常 男性的最大骨密度要男性的最大骨密度要比女性高比女性高30-50%一般女性只需丢失男性骨量一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高女性的骨丢失率也较男性为高 男性女性骨质疏松主要表现为骨量的严重丢失骨质疏松主要表现为骨量的严重丢失骨质疏松症定义骨质疏松症定义一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为 骨组织显薇结构受损骨组织显薇结构受损 骨矿成分比例减少骨矿成分比例减少 骨质变薄，骨小梁数量减少骨质变薄，骨小梁数量减少导致导致 骨脆性增加，骨折风险升高骨

5、脆性增加，骨折风险升高临床表现临床表现 患者臀部、脊柱、腕部易骨折患者臀部、脊柱、腕部易骨折 与年龄相关，女性多发于男性与年龄相关，女性多发于男性骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义骨质疏松症的类型骨质疏松症的类型原发性骨质疏松症原发性骨质疏松症 绝经绝经后的骨质疏松症后的骨质疏松症 老年性的骨质疏松症老年性的骨质疏松症继发性骨质疏松症继发性骨质疏松症 某些疾病、药物某些疾病、药物 如：甲亢、甲旁亢、如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、长期卧床、激素类药物等骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、长期卧床、激素类药物等骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及肿瘤骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及

6、肿瘤1. 19961. 1996年美国每年估计（所有年龄）年美国每年估计（所有年龄） 3. 19963. 1996年美国每年估计（年美国每年估计（2929岁女性岁女性 ）3. 19963. 1996年美国每年估计（年美国每年估计（3030岁女性岁女性 ） 4.19964.1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）年美国估计（新病例，所有年龄的女性）51015200骨质骨质疏松疏松性骨折性骨折1 1心心脏病发作脏病发作2中风中风3乳腺癌乳腺癌4年发病人数（年发病人数（1010万）万）Contents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况 骨转换标志物概述骨转换标志物概述 P1NP/P

7、1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/- -CrossLapsCrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值 骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项骨转换的过程骨转换的过程骨质疏松症的基本病理机制骨质疏松症的基本病理机制-骨重建异常骨重建异常骨转换标志物骨转换标志物骨转换过程中产生一些合成和分解的代谢产物，叫做骨代谢生化标志物，或骨转换标志物简称骨标志物骨标志物的分

8、类骨标志物的分类直接标志物 骨形成标志物：骨形成标志物：P1NPP1NP、OsteocalcinOsteocalcin、ALP，BALP 骨吸收标志物：骨吸收标志物：-crosslapscrosslaps、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶间接标志物 激素：雌二醇、睾酮、PTH、25-羟基维生素D3 细胞因子：IL-1/6，TNF 骨的代谢过程骨的代谢过程两个阶段两个阶段: : 形形成成和吸收和吸收总总 I I型胶型胶原氨原氨基端基端前肽前肽P1NPP1NP-胶原胶原降解降解产物产物-crosslaps-crosslapsN N 端骨钙素端骨钙素 90%的骨基质是由I型胶原质组成的 ，I型原骨胶原有N-（

9、氨基）和C-（羧基）延长端 在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。 每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生， 因而PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。 在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。P1NPP1NP( (总骨总骨1 1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽) )骨形成 标志物I型前胶原型前胶原P1NPP1CPI型胶原型胶原-CrossLaps(I-CrossLaps(I型胶原交联羧基末端肽型胶原交联羧基末端肽) )骨吸收标志物CTX = -

10、Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解为碎片后释放入血的片断在生理或病理性（如老年或骨质疏松症患者）骨吸收作用增强时，1型胶原的降解也会增强，相应的分解片段-CrossLaps也会在血中的含量增高。I型胶原型胶原 NTX氨基末端肽 CTX 羧基末端肽无创、灵敏和特异反映骨代谢过程中的真实变化部分反映骨质量、骨强度用于骨质疏松的早期诊断评估骨质疏松性骨折风险药物治疗的疗效判断骨转换标志物骨转换标志物P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps的优势的优势P1NP/P1NP/-CTX-CTX反映全身骨代谢变化IOF推荐监测和随访的指标36个月即能反映疗效和患者的依从性联合

11、BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准变化周期长（12年）不同方法测定结果不同少量放射性P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps与骨密度（与骨密度（BMDBMD）比较的优势）比较的优势Contents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/-CrossLaps-Cros

12、sLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项治疗监控：1、治疗开始后3个月即可监测疗效2、鉴别服药不规范和未服药的患者3、鉴别疗效差的患者P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps评价骨质疏松治疗效果评价骨质疏松治疗效果P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在治疗开始后在治疗开始后3 3个月即可提供疗效信息个月即可提供疗效信息BMD评估治疗的效果则要在后两年 骨质疏松的治疗方法骨质疏松的治疗方法促骨形成治疗促骨形成治疗 1. 用Teriparatide （特利帕肽）治疗：人工注

13、射PTH，调节骨骼钙磷代谢， 降低 绝经期妇女骨质疏松的危险 2. 用雷诺酸锶治疗：它是增加骨合成并降低骨破坏的新型合成代谢药物， 可以增加矿物质的密度 抗骨吸收治疗抗骨吸收治疗 1. 用二膦酸盐：可降低椎骨骨折的风险 2. 激素代替疗法HRT：可以大大降低绝经期妇女股骨和椎骨骨折的风险合成代谢治疗三个月后合成代谢治疗三个月后P1NPP1NP即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测合成治疗：合成治疗：用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。判断标准：总P1NP增加超过40 就表明合成治疗是成功的。用P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后抗再吸收治疗三

14、个月后-CrossLaps-CrossLaps即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。1. 对治疗有反应的患者骨标志物维持在低水平上。 2. 而对治疗无反应的患者或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。 3. 依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高-CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成： 依从性差 其他原因

15、，对药物治疗不敏感 吸收不良酒精中毒甲亢因此：骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折 骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因治疗监测在检测基础值后1.3.6.9. 12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。-

16、CrossLaps-CrossLaps比比BMDBMD更早反映治疗效果更早反映治疗效果抗再吸收治疗（二膦酸盐）监测17 17 位绝经后妇女每天服用位绝经后妇女每天服用 1 mg Estradiol / 50 1 mg Estradiol / 50 g Norethisterong Norethisteron & 1000 mg & 1000 mg 钙剂钙剂LSC LSC LSC LSC HRTHRT+ BMD + BMD responseresponseChristgau et al., Bone 2000;26:505-5116 6月后月后-CrossLaps-CrossLa

17、ps即显示变化即显示变化, ,1 1年后年后BMDBMD依然无显著变化依然无显著变化 激素替代治疗HRT治疗监测P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps监测监测骨质疏松治疗推荐流程骨质疏松治疗推荐流程诊断骨质疏松诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值开始治疗前，检测标志物的基础值-CrossLaps-CrossLaps-抗再吸收治疗抗再吸收治疗total P1NP-total P1NP-合成代谢治疗合成代谢治疗3 3个月后监测骨标志物个月后监测骨标志物total P1NPtotal P1NP或或-CrossLaps-CrossLaps抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-Cro

18、ssLaps-CrossLaps无明显降低无明显降低抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CrossLaps-CrossLaps明显下降明显下降（大于（大于35-55%35-55%）合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP无明显升高无明显升高合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP明显上升明显上升（大于（大于40%40%）维持目前治疗维持目前治疗继续监控继续监控每隔每隔6-126-12个月一次个月一次询问依从性、胃肠道副作用询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案必要时调整治疗方案Contents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况

19、骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps联合其他因素能够更好评估骨折风险联合其他因素能够更好评估骨折风险预后评估低BMD预先骨折高-CrossLaps低BMD,高-

20、CrossLaps预先骨折，高-CrossLaps低BMD，预先骨折所有结果均高相应风险骨再吸收标志物-CrossLaps是一个鉴定骨折风险的有用的指标。6580岁妇女10年的髋骨骨折的风险明显增加。治疗后-CrossLaps下降45相应的骨折风险减少7治疗后治疗后-CrossLaps-CrossLaps减少可证实患者骨折风险下降减少可证实患者骨折风险下降预后评估P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用价值在骨质疏松中的应用价值总结骨转换标志物骨转换标志物P1NP/-CrossLaps可以：可以：在治疗后三个月即能监测治疗是否有效在治疗后三个月即能监测治疗

21、是否有效帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者预测患者治疗后骨折风险是否降低预测患者治疗后骨折风险是否降低帮助鉴别骨量丢失的患者帮助鉴别骨量丢失的患者Contents Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性

22、骨折风险评估中的价值在骨质疏松性骨折风险评估中的价值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项ElecsysElecsys P1NP P1NP骨合成标志物骨合成标志物优势 无昼夜节律 与食物摄取无关 骨骼高度特异性 稳定的分子结构 Elecsys全自动检测利益 个体差异小 可在任何时间采取血样 不受其他器官组织干扰 可重复性佳 检测可靠，界面友好-CrossLaps受昼夜节律影响而变化Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换昼夜节律变换-CrossLaps-CrossLaps受进食影响而变化受进食影响而变化不进