复件 新版GMP的主要变化与对策

1、1新版新版GMPGMP的主要变化与对策的主要变化与对策2009.12 2009.12 北京北京2主要内容主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策3第一部分：新第一部分：新GMP修订的背景与过程修订的背景与过程4从从“欣弗欣弗”事件给我们的启示？事件给我们的启示？n药品生产的目标是什么？n药品风险意识n有什么风险?n从哪儿来? n对什么有影响?n严重程度怎样? n我们如何应对? n药品生产风险控制技术是一项系统工程n药物开发n工艺开发n设施、设备n生产过程控制nQC检验5什么是什么是GMP？n药品生产质量管理规范nGMP是

2、Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。n是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。6药品的质量缺陷：药品的质量缺陷：n第一类是设计质量缺陷。n在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。n设计工艺转化为生产工艺困难。n第二类是生产质量缺陷。n原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。n第三类是用药质量风险n使用过程中误用、错用、滥用等n或使用方法不正确。7现代药品生产的特点现代药品生产的特点n原料、辅料品种多，消耗大；n采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；n药品生产系统的复杂性、综合性；n产品质量

3、要求严格；n生产管理法制化。8实施实施GMP的目的的目的n保证药品质量保证药品质量n防止生产中的污染、混淆、交叉污染和防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。人为差错的产生。污染、混淆和人为差错9GMP认证过程中遇到的问题？认证过程中遇到的问题？n工艺实现不了n工艺参数不合理n生产与工艺要求不匹配n缺乏有效的工艺控制装置n生产操作n设备与工艺要求有差异n生产效率低n生产能力不平衡n劳动强度大n清洁与灭菌n缺乏SIP和CIPn清洁方法没有深入研究n检验方法与质量标准n检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、n方法验证n过程控制项目、范围10GMP认证过

4、程中遇到的问题？认证过程中遇到的问题？n工程n设备、设施需求不明确n盲目设计n遗留问题n文件/资料n缺乏n遗失n系统性差11质量的进步质量的进步n质量控制：检查/检验n质量保证：预防n质量管理：设计、开发、执行n质量体系：全面的质量管理12质量管理与质量管理与GMP的发展历史的发展历史质量的进步质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10制药质量体系13目前我们在哪里？目前我们在哪里？n建立区域性的GMPs 1970sn制订ISO9000标准 1980snFDA21实践计划 2002sn

5、ICH质量远景（Q8、Q9、Q10） 2003snFDA质量体系指南 2006snICHQ10药品管理体系 2008?14国外制药企业都在做什么？国外制药企业都在做什么？n国外制药工业运行控制重点：n发展强有力的制造过程n改进制造过程n控制废物和缩短交货时间n控制产品的成本n库存管理n为什么?n几乎不要考虑成本n大部分过程的更改都需法规部门的批准1521世纪的制药行业生存环境世纪的制药行业生存环境n缺少新产品/更新换代的产品n利润降低/ 竞争激烈/ 低成本资源n关注效率高，有效的组织n过程精细化n在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业n已上市的产品是安全和有效的n但是质量成本很高n

6、常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防16我国我国GMP修订的出发点修订的出发点n加强对弄虚作假行为的制约n加强与药品注册、上市后监管的联系n药品放行n物料的来源和质量标准n产品的处方和工艺n药品召回n强化软件管理n强化无菌药品管理17GMP修订的准备修订的准备n2005年国内外GMP标准对比调研n回顾了我国实施GMP的情况n详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点n对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议 18GMP修订的过程修订的过程n2009年5月调研n吉林、陕西、四川和江苏n无菌制剂、生物制品、中药制剂n2009年7月部分省的企业讨论n2009

7、年9月颁布征求意见稿n2009年11月讨论修订n2009年12月颁布征求意见稿19GMP修订的指导思想修订的指导思想n根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理n让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展n顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨 20GMP修订的要求修订的要求n修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛n修订的方向在完善、系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMPn强调与药品注册、上市后监管的联系n更具可操作性21参照体系的选择参照体系的选择n以欧盟GMP为参照体

8、系n选择的理由n政策集中统一（注册及监管）n日常监管分级管理nEMEA管政策、集中审批及协调n各成员国管检查n欧盟GMP框架与我国类似n有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道nPIC/S-药品检查合作计划组织n药品市场约占国际的40%，国际影响大22参照体系的选择参照体系的选择nWHO GMPn仿效欧盟的管理n日本GMPn自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致23新版新版GMP框架框架GMPGMP基本要求基本要求无菌药品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体原料药原料药确认和验证确认和验证计算机系统计算机

9、系统原辅料和包装材原辅料和包装材料的取样料的取样参数放行参数放行药用辅料药用辅料24体现的核心思想体现的核心思想n将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中n重点突出n药厂必须按注册批准的工艺进行生产n药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验n药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料n质量标准n来源nGMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节n以注册为依据对产品进行检查n与上市后药品的安全监管相联系25第二部分：新版第二部分：新版GMP与与98版之间版之间的主要变化的主要变化26第四章第四章 厂房与设施厂房与设施第一节第一节 原则原则第二节第二节 生产区生产

10、区第三节第三节 仓储区仓储区第四节第四节 质量控制区质量控制区27主要的变化项目主要的变化项目n增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则n防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生n根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求n关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化n洁净等级的变化，采用ISO 14644标准n没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求n不同洁净等级直接的压差为10Pan扑尘装置硬性规定的取消28主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求

11、，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。29主要变化项目主要变化项目第二节第二节 生产区生产区第四十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环

12、境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。30主要变化项目主要变化项目第二节第二节 生产区生产区洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。 31主要变化项目主要变化项目第二节 生产区第五十二条 制剂的原辅料称量通

13、常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。32主要变化项目主要变化项目第三节第三节 仓储区仓储区第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。33主要变化项目主要变化项目第四节

14、第四节 质量控制区质量控制区第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。34第五章第五章 设备设备第一节第一节 原则原则第二节第二节 设计与安装设计与安装第三节第三节 维护与维修维护与维修第四节第四节 使用、清洁及状态标志使用、清洁及状态标志第五节第五节 校准校准第六节第六节 制药用水制药用水35主要变化主要变化n

15、强化了设备的设计、安装与维护的要求强化了设备的设计、安装与维护的要求n强化了计量校验的管理强化了计量校验的管理n校准的概念提出校准的概念提出n失效、失准的计量仪表的控制失效、失准的计量仪表的控制n制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求进行了具体要求n注射水贮存方式的变化注射水贮存方式的变化n水系统的日常监测与趋势分析水系统的日常监测与趋势分析36主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文

16、件和记录。37主要变化项目主要变化项目第二节第二节 设计与安装设计与安装第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 38主要变化项目主要变化项目第三节第三节 维护与维修维护与维修第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。 39主要变化项目主要变化项目第四节

17、第四节 使用、清洁及状态标识使用、清洁及状态标识 第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。 第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。 第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。40主要变化项目主要变化项目第五节第五节 校准校准第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设

18、备以及仪器不得使用。 第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。41主要变化项目主要变化项目第六节第六节 制药用水制药用水第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。42第六章第六章 物料与产品物料与产品第一节第一节 原则原则第二节第二节 原辅料原辅料第三节第三节 中间产品与待包装

19、产品中间产品与待包装产品第四节第四节 包装材料包装材料第五节第五节 成品成品第六节第六节 特殊管理的物料和产品特殊管理的物料和产品 第七节第七节 其它其它43主要变化的项目主要变化的项目n物料管理的范围扩大物料管理的范围扩大n由原辅料扩展到中间产品、成品由原辅料扩展到中间产品、成品n物料管理基础管理的强化物料管理基础管理的强化n物料代码物料代码n物料标示物料标示n物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致n物料的贮存管理物料的贮存管理n增加特殊物料的管理的细化要求增加特殊物料的管理的细化要求n印字包装材料的管理印字包装材料的管理n不合格物料与产品的控制不合格物料与

20、产品的控制44主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。45主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百零一条接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批

21、准的供应商处。 物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括： 交货单和包装容器上所注物料的名称； 企业内部所用物料名称和（或）代码； 接收日期； 供应商和生产商（如不同）的名称； 供应商和生产商（如不同）的批号； 接收总量和包装容器数量； 接收后企业指定的批号或流水号； 有关说明（如包装状况）。46主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百零八条物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批储存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百零九

22、条物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。第一百一十条使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。47主要变化项目主要变化项目第二节第二节 原辅料原辅料第一百一十三条由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。第一百一十五条应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。第一百一十八条应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。第一百一十九条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百二十条用于同一批药品生产的所有配料应集中

23、存放，并作好相应的明显标识。48主要变化项目主要变化项目第三节第三节 中间产品与待包装产品中间产品与待包装产品第一百二十二条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：n产品名称和企业内部的产品代码；n生产批号；n数量（如：毛重、净重、皮重）；n生产工序（必要时）；n物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样） 使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。49主要变化项目主要变化项目第四节第四节 包装材料包装材料第一百二十六条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销

24、毁。第一百二十七条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第一百二十八条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。50主要变化项目主要变化项目第五节第五节 成品成品第六节第六节 特殊管理的物料和产品特殊管理的物料和产品 51主要变化项目主要变化项目第七节第七节 其它其它第一百三十五条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。 第一百三十六条不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据

25、预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。制剂产品不得进行重新加工。52主要项目变化主要项目变化第七节第七节 其它其它第一百三十七条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参与回收的最早批次产品的生产日期来确定。 第一百三十八条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。53第七章第七章 验证与确

26、认验证与确认n几个新感念的提出几个新感念的提出n确认、验证状态、验证主计划确认、验证状态、验证主计划n验证寿命周期的控制验证寿命周期的控制nDQ-IQ-OQ-PQn验证技术要求的提出验证技术要求的提出n设备验证、工艺验证、清洁验证设备验证、工艺验证、清洁验证54主要变化项目主要变化项目第一百四十一条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。 第一百四十二条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十三条 企业确

27、认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。55主要变化项目主要变化项目第一百四十四条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1.设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；2.安装确认（Installation Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；3.运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ；4.性能确认（Performance Qualificatio

28、n或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。5.工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。56主要变化项目主要变化项目第一百四十八条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十九条 企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、

29、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。57第八章第八章 文件文件第一节第一节 原则原则第二节第二节 质量标准质量标准第三节第三节 工艺规程工艺规程第四节第四节 批生产记录批生产记录第五节第五节 批包装记录批包装记录第六节第六节 操作规程和记录操作规程和记录58主要变化项目主要变化项目n文件管理的范围增加文件管理的范围增加n增加记录和电子管理的要求增加记录和电子管理的要求n文件管理系统的严谨性控制文件管理系统的严谨性控制n强调质量部对强调质量部对GMP文件管理的责任文件管理的责任n文件和记录的保存时限规定文件和记录的保存时限规定n各类文件编写的具体内容的明确各类文件编写的

30、具体内容的明确59主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百五十三 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。60主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百六十一条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。第一百六十三条

31、与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。 每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责管理。61主要变化项目主要变化项目 第一百六十四条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的

32、登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份， 62主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量标准质量标准第一百六十六条 物料质量标准 原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：1.对物料的描述，包括：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。2.取样、检验方法或相关操作规程编号； 3.定性和定量的限度要求；4.贮存条件和注意事项；5.有效期或复验期。63主要变化项目主要变化项目第三节第三节 工艺规程工艺规程第一百七十一条

33、 制剂的工艺规程的内容应包括：1.生产处方1.产品名称和产品代码； 2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；641.生产操作要求1.对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及评判标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方

34、法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的特别注意事项。2.包装操作要求65主要变化项目主要变化项目第一百七十七条 批生产记录的内容应包括：1.产品名称、规格、生产批号；2.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3.每一生产工序的负责人签名；4.生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；5.每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；6.所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；7.中间控制结果的记录以及操作人员的签名；8.不同生产工序所得产量及

35、必要时的物料平衡计算；9.特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。66主要变化项目主要变化项目第五节第五节 批包装记录批包装记录第一百八十三条 批包装记录的内容包括：1.产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期；2.包装操作日期和时间；3.包装操作负责人签名；4.包装工序的操作人员签名；5.每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；6.根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；7.包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；8.所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内

36、容的复制品；9.对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。10.所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。67主要变化项目主要变化项目第六节第六节 操作规程和记录操作规程和记录 第一百八十四条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。 下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：1.验证；2.设备的装配和校准；3.厂房和设备的维护、清洁和消毒；4.培训、着装及卫生等与人员相

37、关的事宜；5.环境监测；6.虫害控制；7.变更控制；8.偏差处理；9.投诉；10.药品召回；11.退货。68第九章第九章 生产管理生产管理第一节第一节 原则原则第二节第二节 防止生产过程的污染与交叉污染防止生产过程的污染与交叉污染第三节第三节 生产操作生产操作第四节第四节 包装操作包装操作69主要变化项目主要变化项目n将原卫生管理的内容纳入生产管理将原卫生管理的内容纳入生产管理n针对生产过程的质量风险提出控制要求针对生产过程的质量风险提出控制要求n污染与交叉污染的预防污染与交叉污染的预防n差错的预防差错的预防n提出生产过程控制的要求提出生产过程控制的要求70主要变化项目主要变化项目第一节 原则

38、第一百九十二条 为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十四条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。71主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第一百九十六条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并做出处理。 第一百九十七条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 72主要变化项目主要变化项目第二节

39、第二节 防止生产过程的污染和交叉污染防止生产过程的污染和交叉污染第一百九十八条生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：1）在分隔的区域内生产不同品种的药品；2）采用阶段性生产方式；4）应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；5）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；7）采用密闭系统生产；8）干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；9）生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；10）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；11）软膏剂、栓剂

40、生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。73主要变化项目主要变化项目第二节第二节 防止生产过程的污染和交叉污染防止生产过程的污染和交叉污染第一百九十九条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。74主要变化项目主要变化项目第三节第三节 生产操作生产操作第二百条生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。第二百零一条生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百零二条应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。75主要变化项目主要变化项目第四节第四节 包

41、装操作包装操作第二百零五条 包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。第二百零六条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、批号和批量的生产状态标识。第二百零七条 待分装容器在分装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物 第二百零九条 任何单独打印或包装过程中的打印（如生产批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应特别注意手工打印情况并定期复核。76主要变化项目主要变化项目第四节第四节 包装操作包装操作第二百一十三条 包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容：1.包装外观；2.包装是否完整

42、；3.产品和包装材料是否正确；4.打印内容是否正确；5.在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。 77第十章第十章 质量控制与质量包装质量控制与质量包装第一节第一节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理第二节第二节 物料和产品放行物料和产品放行第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察第四节第四节 变更控制变更控制第五节第五节 偏差处理偏差处理第六节第六节 纠正和预防措施纠正和预防措施第七节第七节 供应商审计和批准供应商审计和批准第八节第八节 产品质量信息回顾产品质量信息回顾第九节第九节 投诉投诉78主要变化项目主要变化项目n引入质量保证、引入质量

43、保证、GMP与与QC的概念的概念nQAGMPQC的关系的关系n强化实验室控制强化实验室控制n规范实验室的流程规范实验室的流程n强调对实验室关键环节的控制强调对实验室关键环节的控制n强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性n建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度与力度79主要变化项目主要变化项目第一节第一节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理第二百一十一条文件1质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如：1)质量标准；2）取样操作规程和记录；3）检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；

44、4） 检验报告或证书；5）必要的环境监测操作规程、记录和报告；6）必要的检验方法验证记录；7）仪器校准和设备维护的操作规程及记录。2每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。3宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如：检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。4 除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。80主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理第二百一十二条应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样

45、品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。 应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述： 1）取样方法； 2）所用器具； 3）样品量； 4）分样的方法； 5）存放样品容器的类型和状态； 6）样品容器的标识；81主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理 7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项； 8）贮存条件； 9）取样器具的清洁方法和贮存要求。3 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可

46、抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。5 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6 样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。82主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理 第二百二十三条检验 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。 1. 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 2. 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： （1）采用新的检验方法； （2）检验方法需变更的； （3）采用中

47、华人民共和国药典及其它法定标准未收载的检验方法； （4）法规规定的其它需要验证的检验方法。 3. 对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行认证，以确保检验数据准确、可靠。83主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理检验记录至少应包括以下内容(1)物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；(2)依据的质量标准和检验操作规程；(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号；(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；(5)检验所用动物的相关信息；(6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各

48、项具体的检验操作、必要的环境温湿度；(7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；(8)检验日期；(9)检验人员的签名和日期；(10)检验、计算复核人员的签名和日期。84主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理 第二百二十四条 检验结果超标调查 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。85主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理 第二百二十五条 留样1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳

49、定性考察的样品不属于留样。2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。4. 成品留样 （1) 每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。 (2) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。86主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理(3)每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。(4)如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常

50、，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。(5)留样观察应有记录。(6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。(7)如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。87主要变化项目主要变化项目第二节第二节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理5. 物料的留样 (1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。 (2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。 (3)除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药

51、用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至药品有效期后一年。 物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。88主要变化项目主要变化项目第二十二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。 5.每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。89主要变化项目主要变化项目第二百二十七条第二百二十七条 标准品或对照品标准品或对照品1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。2

52、.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。90主要变化项目主要变化项目第二节第二节 物料和产品放行物料和产品放行第二百二十九条 物料的放行1.物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。2.物料的质量评价应有

53、明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。3. 物料的放行应由指定人员（可不同于质量受权人）签名批准放行。91主要项目项目主要项目项目第二节第二节 物料和产品放行物料和产品放行第二百三十条 产品的放行 1.在批准放行前，药品及其生产应符合注册批准的要求和质量标准，主要生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，应对每批药品进行质量评价并确认符合以下各项要求： (1)已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录； （2）所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名； （3）变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准； （4）对变

54、更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核； （5）所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。2.药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。3.每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。92主要变化项目主要变化项目第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察第二百三十一条应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。第二百三十二条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件

55、下，符合质量标准的各项要求。 93主要变化项目主要变化项目第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察第二百三十三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。 94主要变化项目主要变化项目第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察 第三百三十五条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容： 1.每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 2.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专

56、属的检验方法； 3.检验方法依据； 4.合格标准； 5.容器密封系统的描述； 6.试验间隔时间（测试时间点）； 7. 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典长期稳定性试验的标准条件）； 8.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。95第十一章第十一章 委托生产和委托检验委托生产和委托检验第一节第一节 原则原则第二节第二节 委托方委托方第三节第三节 受托方受托方第四节第四节 合同合同96主要变化项目主要变化项目n本规范仅规定技术层面的原则要求，具本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中

57、予以明确如：新修订的办法中予以明确如：新修订的生产监生产监督管理办法督管理办法等。等。n在在GMP规定了委托方、受托方的责任规定了委托方、受托方的责任n规范了委托生产、委托检验合同的内容规范了委托生产、委托检验合同的内容97主要变化项目主要变化项目第一节第一节 原则原则第二百七十七条 为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。第二百七十八条应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。98主要变化项目主要变化项目第

58、二节第二节 委托方委托方第二百八十条委托方应负责对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行详细考查，确认其顺利完成委托工作的能力，确认采用委托方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。第二百八十二条委托方应对受托生产或检验的全过程进行指导和监督。第二百八十三条委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料均符合相应的质量标准，或该产品已由质量受权人批准放行。 99主要变化项目主要变化项目第三节第三节 受托方受托方第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的生产或检验工作。第二百八十五条 受托方应确保所有收到的物料、中间产

59、品和待包装产品适用于预定用途。第二八八十六条 受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。100主要变化项目主要变化项目第四节第四节 合同合同第二百八十八条 合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。第二百八十九条 合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。101附录一：无菌产品附录一：无菌产品第一章第一章 范围范围第二章第二章 原则原则第三章第三章 洁净级别及监测洁净级别及监测

60、第四章第四章 隔离技术隔离技术第五章第五章 吹罐封技术吹罐封技术第六章第六章 人员人员第七章第七章 厂房厂房第八章第八章 设备设备第九章第九章 消毒消毒第十章第十章 生产管理生产管理第十一章第十一章 灭菌灭菌第十二章第十二章 最终灭菌方法最终灭菌方法第十三章非最终灭菌产品第十三章非最终灭菌产品的过滤的过滤 第十四第十四 无菌药品的最终处无菌药品的最终处理理第十五章第十五章 质量控制质量控制102主要变化项目主要变化项目n范围的变化范围的变化n洁净等级划分与控制要求的变化洁净等级划分与控制要求的变化n轧盖间的环境要求轧盖间的环境要求n环境控制的方式和监控手段的变化环境控制的方式和监控手段的变化n