-MM指南-治疗

1、中国多发性骨髓瘤治疗指南中国多发性骨髓瘤治疗指南治疗部分治疗部分国内指南与国外指南的异同国内指南与国外指南的异同以国外指南为参考，结合国内实际以国外指南为参考，结合国内实际情况制定情况制定发起人和中国多发性骨髓瘤工作组发起人和中国多发性骨髓瘤工作组用药推荐：不分用药推荐：不分I、II类推荐类推荐缺乏中国循证医学证据缺乏中国循证医学证据关于临床试验的问题关于临床试验的问题治疗原则治疗原则无症状骨髓瘤或无症状骨髓瘤或D-S分期分期I期患者可以观察，期患者可以观察，每每3月复查月复查1次。次。有症状的有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗

2、。关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。年龄年龄65岁，适合自体干细胞移植者，避免岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。使用烷化剂和亚硝基脲类药物。适合临床试验者，应考虑进入临床试验。适合临床试验者，应考虑进入临床试验。 多发性骨髓瘤治疗的共识多发性骨髓瘤治疗的共识 年轻骨髓瘤患者（年轻骨髓瘤患者（ 65 岁）岁）: 自体移植是标准的治疗方案自体移植是标准的治疗方案 生存优势与是否获得生存优势与是否获得CR/VGPR有关有关 诱导诱导/预处理预处理/巩固治疗时加入新药以提高巩固治疗时加入新药以提高CR率率 要避免使用全身放疗要避免使用全身放疗 (TBI)或马利兰或马利兰(B

3、U) 第一次移植后第一次移植后 VGPR的病人可进行二次移植的病人可进行二次移植 老年骨髓瘤患者（老年骨髓瘤患者（ 65 岁）岁）: 不建议移植不建议移植 过去的标准方案是过去的标准方案是MP 目前的标准方案是目前的标准方案是MP 新药新药孤立性浆细胞瘤（增加）孤立性浆细胞瘤（增加）首选放疗，首选放疗，45Gy受累野照射。有效率受累野照射。有效率94%。长。长期局部控制率期局部控制率100%，有部分可治愈。，有部分可治愈。手术手术: 有重要器官受损有重要器官受损随访：每随访：每3-6月，查月，查M蛋白定量、血象、骨髓、蛋白定量、血象、骨髓、临床症状体征等临床症状体征等原发耐药或进展，进行系统治

4、疗。原发耐药或进展，进行系统治疗。诱导治疗诱导治疗 一般化疗方案在一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或以上者则为原发耐药或NR，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。直至疾病转入平台期。诱导治疗诱导治疗每月复查每月复查 血清免疫球蛋白及血清免疫球蛋白及M蛋白蛋白 血细胞计数血细胞计数 BUN、肌酐、血钙、肌酐、血钙 骨髓穿刺（骨髓活检）骨髓穿刺（骨髓活检） 推荐检测血清游离轻链推荐检测血清游离

5、轻链半年复查半年复查 X光骨骼照片、光骨骼照片、MRI、PET/CTMM诱导治疗诱导治疗年龄年龄65岁、适合自体干细胞移植者岁、适合自体干细胞移植者VAD T、TD、BDPAD (万珂万珂+阿霉素阿霉素+地塞米松地塞米松) DVD(脂质体阿霉素脂质体阿霉素+长春新碱长春新碱+地塞米松地塞米松)BTD（万珂沙利度胺地塞米松）（万珂沙利度胺地塞米松） 诱导治疗诱导治疗4 4疗程，或疗程，或4 4个疗程以下但已经个疗程以下但已经达到达到PRPR或更好疗效者，可进行干细胞动员采或更好疗效者，可进行干细胞动员采集。集。 对高危患者可预防使用抗凝治疗。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 关于抗凝治疗关于抗凝治

6、疗 使用含使用含TD的化疗方案的前的化疗方案的前36个月，个月，需要预防性使用低分子量肝素或华法林需要预防性使用低分子量肝素或华法林抗凝治疗，待疾病获得抗凝治疗，待疾病获得PR及以上疗效后及以上疗效后改为阿司匹林预防血栓。改为阿司匹林预防血栓。 诱导治疗诱导治疗应用大剂量地塞米松死亡率可达应用大剂量地塞米松死亡率可达10%，E4A03试试验小剂量死亡率小于验小剂量死亡率小于2% 小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染率相关死亡率（率相关死亡率（低剂量地塞米松低剂量地塞米松120-160mg/周期而不是周期而不是经典的经典的12天一周期即天一周期即4

7、80mg/周期）周期） 小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以获得很好的缓解率获得很好的缓解率 未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案研究研究病病例例方案方案CR/nCRCR+PR干细胞干细胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%No

8、Lancet 2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳初治患者常规化疗的缓解率欠佳多发性骨髓瘤诱导治疗多发性骨髓瘤诱导治疗:新药联合方案新药联合方案A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Facon124MPT16%81%NoASCO 2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet 2006Palumbo20MPR10%70%NoASH 2005Mateos60MPV32%8

9、9%NoBlood 2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH 2005Wang36VTD19%92%YesASH 2005MM诱导治疗诱导治疗年龄年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者岁，或不适合自体干细胞移植者血血Cr176mmol者者VAD、TD、PAD 、DVD直到获得直到获得PR及以上疗效及以上疗效血血Cr176mmol者者MP、M2、MPV、MPT直到获得直到获得PR及以上疗效及以上疗效老年老年MM治疗治疗IFM90：60岁以上的患者岁以上的患者OS在在CC组和组和HDT组是相似的组是相似的IFM99 06：336名年龄超过名年龄超过65岁的患者随机接受了马法兰岁的

10、患者随机接受了马法兰/波尼松（波尼松（MP）或者）或者MP+THAL(MPT)，或者，或者HDT（双次（双次HDT，HDM100mg/m2预处理）预处理） HDT MP MPT VGPR 41% 7% 49% EFS 19Ms 17Ms 30Ms OS 38Ms 30Ms 56个月时尚未达到个月时尚未达到对老年患者，与常规化疗相比，对老年患者，与常规化疗相比，HDT不能延长不能延长OS，但是，但是常规化疗联合新药可作为标准疗法常规化疗联合新药可作为标准疗法VISTA试验结果试验结果VMP, N=337MP, N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR

11、 (PR)71%74%35%39%10-6CR30%33%4%4%10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31% MR9%NA22%NA SD18%23%40%58%1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2VMP组有组有79名患者（名患者（23%）达到）达到Uniform标准的标准的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%)

12、 PR ，但缺，但缺乏确证试验乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR此外此外, 38 (11%) 名患者出现了依据名患者出现了依据EBMT标准的标准的MR; 相应的相应的, 仅有仅有18 (5%) 人为人为VMP方案的方案的“真正真正”无反应者无反应者。*CT 或尿检或尿检原发耐药原发耐药MM患者的治疗患者的治疗换用未用过的新的方案，如能获得换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验符合临床试验者，进入临床试验MM复发的治疗

13、复发的治疗 化疗后复发化疗后复发缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发移植后复发异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；用的、含新药的方案；自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的自体干细胞移植后复发：使用以前未使

14、用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 复发和难治多发性骨髓瘤CTD -ORR 60，CR/nCR 5 -TTP 8.2 月，月，OS为为17.5个月个月 -26的患者产生的患者产生3/4级粒细胞减少级粒细胞减少沙利度胺、沙利度胺、PLD和地塞米松的联合和地塞米松的联合 -ORR76， CR/nCR 32 -EFS 17月，月，PFS22月，月，OS尚未获得尚未获得 -严重不良反应：粒细胞减少、严重不良反应：粒细胞减少、DVT和重度感染和重度感染 复发和难治多发性骨髓瘤硼替佐米硼替佐米+小剂量马法兰（小剂量马法兰（21例）例） -ORR 47，CR/

15、nCR 15 ；PFS 8 月月 -3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血和低钙血症。贫血和低钙血症。 当再加入沙利度胺和强的松后，当再加入沙利度胺和强的松后，ORR上升至上升至67，但是但是CR/nCR变化不大（变化不大（17）硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月月 -3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞减少、贫血和周围神经病变减少、贫血和周围神经病变 维持治疗维持治疗 维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行

16、维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以及以上疗效后进行。可选用反应停上疗效后进行。可选用反应停50200mg/d ，QN，联合强的松联合强的松50mg/d,QOD；干扰素；干扰素3MU, QOD。维持阶段如无维持阶段如无ROTI的证据则第一年每的证据则第一年每3个月复查个月复查以上指标，第二年每以上指标，第二年每6个月复查以上指标。个月复查以上指标。 MM化疗后的维持治疗化疗后的维持治疗进入稳定进入稳定/平台期的平台期的M

17、M是否进行维持治疗有争议是否进行维持治疗有争议目前多不主张以细胞毒药物进行维持治疗目前多不主张以细胞毒药物进行维持治疗有报道皮质激素和有报道皮质激素和IFN-可延长部分患者的缓解期可延长部分患者的缓解期 -化疗接近化疗接近CR、IgA、轻链型、轻链型糖皮质激素：糖皮质激素：50mg，qod反应停：反应停：50-150mg, qn强的松和干扰素维持治疗可以延长缓解时间，但不一强的松和干扰素维持治疗可以延长缓解时间，但不一定能延长总的生存期。定能延长总的生存期。移植后新药维持治疗移植后新药维持治疗 维持化疗证明是无益的维持化疗证明是无益的 在常规化疗或在常规化疗或HDT后使用干扰素维持治疗对无进后

18、使用干扰素维持治疗对无进展生存期（展生存期（PFS）增加效果微弱，对生存无益，）增加效果微弱，对生存无益，且增加毒性且增加毒性 糖皮质激素的维持治疗可以延长缓解期，但是，糖皮质激素的维持治疗可以延长缓解期，但是，对生存期的影响很小对生存期的影响很小 反应停反应停5050 150mg/d150mg/d，QNQN；自移植后第；自移植后第2 2 3 3月开始，月开始，直到疾病进展直到疾病进展移植后的维持治疗移植后的维持治疗IFM9902评价评价THAL作为移植后维持治疗的效果作为移植后维持治疗的效果597例小于例小于65岁的患者岁的患者ASCT后后2月随机分组月随机分组A组无维持治疗，组无维持治疗，

19、B组使用双磷酸盐，组使用双磷酸盐，C组双磷酸盐加用组双磷酸盐加用THAL THAL平均给药时间为平均给药时间为15个月，剂量个月，剂量200mg/d A组组 B组组 C组组CR或或VGPR 55% 57% 67%（P=0.03）3年年EFS 36% 37% 52%（P0.009）4年年OS 77% 74% 87%（P0.04）新骨骼事件新骨骼事件 24% 21% 18%（P=0.4）THAL提高了提高了MM患者的缓解率、患者的缓解率、EFS和和OS，应该推荐使用，应该推荐使用在在ASCT后已达后已达VGPR的患者中，使用的患者中，使用THAL并未发现的生存优势并未发现的生存优势39%的患者由于

20、药物相关副反应和周围神经病不能继续的患者由于药物相关副反应和周围神经病不能继续THAL治疗治疗II期试验期试验 VTD早期巩固早期巩固ASCT-清除清除MRD-获得分子缓解获得分子缓解 样本：样本：ASCT后后IgH重排重排 (+)的的19例患者例患者 VTD方案方案(移植后移植后6月内开始月内开始)：万珂万珂 1.6mg/m2 1, 8, 15, 22/35天天T 50-100-150-200mg 每周递增每周递增 4疗程疗程 Dex 20mg 1-4, 8-11, 15-18 天天 初步结果：初步结果：3例例2个疗程后，巢式个疗程后，巢式PCR (-)3例实时定量例实时定量PCR 平均降低

21、平均降低0.87log 结论：结论：ASCT后早期使用后早期使用VTD巩固可以有望清除巩固可以有望清除MRD，获得分子缓解获得分子缓解Ladetto et al .Blood, 2006, abs, 3100#.poster at ASH 2006. VTD用于用于ASCT后巩固治疗的研究后巩固治疗的研究自体干细胞移植自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在有效化疗后自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得第一次自

22、体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后植一般在第一次移植后6月内进行。月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR+PR 参考文献参考文献IFM90100Autograft x 138%81%NEJM 1996Child200Au

23、tograft x 144%86%NEJM 2003IFM94200Autograft x 142%84%NEJM 2003200Autograft x 250%88%Oakervee21PAD/Autograft x 157%95%BrJH 2005Harousseau42Bort/Dex/Autograft x 154%90%ASCO 2005新药联合移植的疗效更佳新药联合移植的疗效更佳自体干细胞移植自体干细胞移植干细胞动员方案：干细胞动员方案： E-CHOP或或CTX白细胞白细胞3109/L或成倍增殖时采集或成倍增殖时采集需要采集的细胞数：需要采集的细胞数： 单个核细胞（单个核细胞（48

24、）X108/kg 最低最低1 X108/kg CD34+细胞（细胞（28）X106/kg 最低最低(0.51) X108/kg 预处理方案：预处理方案： 第一次次移植：第一次次移植：MEL200 mg/m2, 加或不加加或不加Velcade 1.0 mg/m2, d-6，-3， +1，+4第二次移植：第二次移植：MEL 140 mg/m2不建议在预处理方案中加用不建议在预处理方案中加用TBICD34+细胞筛选仅用于临床试验细胞筛选仅用于临床试验 Mel 干细胞回输干细胞回输 G-CSFV V V V -6 -3 -2 0 +1 +4 +7V= 万珂万珂 1.0mg/m2 Mel = 马法兰马法

25、兰 200mg/m2 万珂万珂-马法兰用于马法兰用于ASCT预处理的研究预处理的研究缓解率缓解率CR = 31% ，VGPR = 46% CR+VGPR=77% （历史对照：常规历史对照：常规HDM预处理，预处理，ASCT后的后的CR+VGPR=4050%）Rousselet al. Hematology 2006;91 (suppl .1),p98.EHA 2006,abs 0233#异基因干细胞移植异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞

26、移植一般在自体干细胞移植后半年内进因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。常用于难治复发患者。 清髓性异基因干细胞移植清髓性异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者，由于移对多发性骨髓瘤患者，由于移植相关死亡率可以高达植相关死亡率可以高达50%，不建，不建议进行清髓性异基因干细胞移植。议进行清髓性异基因干细胞移植。除非进行临床试验，或患者强烈要除非进行临床试验，或患者强烈要求，并有求，并有HLA配型相同的供体。配型相同的供体。AuthorN (% chemorefractory)T

27、RM CR OS (f/u years)PFS (f/u years)Gahrton162 (46)41%44%28% (7)55% (5)Bensinger80 (71)43%36%24% (4.5)20% (4.5)Gahrton334 (27) BM 83-93356 (24) BM 94-98133 (26) PBSC 94-9846%30%37%60%60%54%35% (3)55% (3)57% (3)40% (3)55% (3)NR自体自体- -降低预处理方案的异基因干细胞移植降低预处理方案的异基因干细胞移植 第一次自体干细胞移植预处理方案同上第一次自体干细胞移植预处理方案同上

28、降低剂量的预处理方案为：降低剂量的预处理方案为：Flu1(25Flu1(25 150)mg/m2150)mg/m2BU(6BU(6 9)mg/kg9)mg/kgTBI 200CyTBI 200Cy+/-ATG6mg/kg+/-ATG6mg/kgMMF+CsAMMF+CsA预防预防GVHDGVHD序贯自体序贯自体-RIC异基因异基因SCTRIC异基因干细胞移植逐渐用于异基因干细胞移植逐渐用于HDT+ASCT之后，之后，以降低瘤负荷以降低瘤负荷 只有两项发表，这两项研究的设计相似只有两项发表，这两项研究的设计相似 法国的研究中，只有患者具有两个不良预后因素法国的研究中，只有患者具有两个不良预后因素

29、（高（高2m和和FISH分析分析13号染色体缺失）时才采用号染色体缺失）时才采用这种方案这种方案 意大利预处理方案含低剂量意大利预处理方案含低剂量TBIIFM预处理方案为氟达拉滨和预处理方案为氟达拉滨和ATG序贯自体序贯自体-RIC异基因异基因SCTIFM研究中，高危患者使用研究中，高危患者使用RIC异基因移植异基因移植的结果并无改善，两组的结果并无改善，两组EFS相似（平均相似（平均EFS分别为分别为18个月和个月和22个月个月在二次在二次ASCT组由于复发后仍有长的生存期，组由于复发后仍有长的生存期，OS显著延长显著延长59月对月对35月（月（NST） 异基因异基因SCT后复发率很高（后复

30、发率很高（57%），可能），可能与预处理中抗胸腺细胞球蛋白的使用相关，与预处理中抗胸腺细胞球蛋白的使用相关，尽管尽管ATG可降低可降低TRM，也阻碍了，也阻碍了GVM效应效应序贯自体序贯自体-RIC异基因异基因SCT意大利研究意大利研究 自体自体/RIC-allo-SCT 2次次PBSCT CR 55% 26%EFS 43月月 33月（月（P=0.07）OS 尚未达到尚未达到 58月（月（P=0.03疾病相关死亡疾病相关死亡 7% 43%(P0.001）TRM 两组间无显著差异两组间无显著差异 Non-myeloablative TransplantationAuthorConditioningregimenGVHD regimenN(URD)PriorAuto TRM %CR%Gr 2-4 aGVHD %ChronicGVHD %OS % (yrs)KrogerMel100/Flu/ATGCSA/MTX17 (8(2)KrogerMel100-140/Flu/ATGCSA/MTX21 (21)92440381274 (2)MohtyBu/Flu/ATGCSAMTX41 (NR)01724364162 (2)PeggsTBI/Flu/AlemtuzumabCSA/MMF20 (8)0151025NR71 (2)MaloneyTBI-