制药分离技术-第一章-绪论-2015-1

1、Separation Engneering制药分离技术制药分离技术许文苑许文苑湖南理工学院化学化工学院湖南理工学院化学化工学院Separation Engneering许文苑许文苑632334302Separation Engneering“制药分离技术制药分离技术”讲什么讲什么性质：性质： 讲授制药工程领域讲授制药工程领域常用分离技术常用分离技术及近年及近年发展的发展的新型分离技术新型分离技术的的原理、方法、工原理、方法、工艺及其应用艺及其应用。“制药分离技术制药分离技术”讲什么讲什么Separation Engneering 运用运用：化工化工单元操作单元操作的基

2、本知识、溶液的基本知识、溶液相平衡理论相平衡理论、动量、动量、热量和质量传递的原理热量和质量传递的原理(三传三传)研究研究：制药生产实际中制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术复杂物系的分离和提纯技术分析和解决分析和解决：在制药在制药生产、设计生产、设计和和科研科研中常用的分离过程的中常用的分离过程的理论和实际问题；理论和实际问题；讨论讨论：分离设备的处理能力和效率，分离过程的节能技术和分离设备的处理能力和效率，分离过程的节能技术和分离流量的选择。分离流量的选择。重点介绍重点介绍：各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、吸附、结各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、吸附、结晶等其它分离技术及分离过程的选

3、择。晶等其它分离技术及分离过程的选择。“制药分离技术制药分离技术”讲什么讲什么课程任务课程任务Separation Engneering掌握各种常用分离过程的掌握各种常用分离过程的基本理论，操作特点基本理论，操作特点，计计算方法算方法和和强化、改进操作的途径强化、改进操作的途径，对一些新分离技，对一些新分离技术有一定的了解；术有一定的了解；通过对典型实例的分析和讨论，培养通过对典型实例的分析和讨论，培养选择选择适宜的适宜的分分离方法离方法，进行分离过程，进行分离过程特性分析特性分析，解决解决操作和设计操作和设计方面方面的实际问题的能力；的实际问题的能力； 培养和建立培养和建立工程与工艺相结合工

4、程与工艺相结合的观点和的观点和经济学经济学的观的观点，以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养学点，以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养学生科学的生科学的思想方法思想方法，注重实际的，注重实际的求实态度求实态度。“制药分离技术制药分离技术”讲什么讲什么课程培养目标课程培养目标Separation Engneering第一章第一章 绪绪 论论Separation Engneering【学习目标】1.1.掌握制药分离与纯化技术的基本概念；掌握制药分离与纯化技术的基本概念；2.2.熟悉制药分离与纯化技术的特点及一般工熟悉制药分离与纯化技术的特点及一般工艺过程；艺过程；3.3.理解分离与纯化技术在制药

5、过程中的重要理解分离与纯化技术在制药过程中的重要作用；作用；4.4.了解制药分离与纯化技术的发展。了解制药分离与纯化技术的发展。Separation Engneeringl是研究从混合物中是研究从混合物中分离分离、富集富集或或纯化纯化某些某些组分以获得相对纯物质的规律及其应用的组分以获得相对纯物质的规律及其应用的一门学科。一门学科。一、分离科学一、分离科学第一节第一节 分离科学与分离过程分离科学与分离过程Separation Engneering分离科学的意义和重要性分离科学的意义和重要性l 分离是认识物质世界的必经之路分离是认识物质世界的必经之路 从古代的铜铁冶炼到现代的基从古代的铜铁冶炼到

6、现代的基因工程技术，从居里夫人发现因工程技术，从居里夫人发现放射性元素镭到人类分离出放射性元素镭到人类分离出SARSSARS病毒，都必须先分离制备病毒，都必须先分离制备出它们的纯物质，然后进行结出它们的纯物质，然后进行结构鉴定，研究该物质的性质和构鉴定，研究该物质的性质和化学性质，认识它的作用。化学性质，认识它的作用。Separation Engneeringl分离是重要科学手段分离是重要科学手段 化学的每一个重要进展都离不开分离技术的贡献，化学的每一个重要进展都离不开分离技术的贡献，而几乎自然科学研究和工农业生产的所有领域都离而几乎自然科学研究和工农业生产的所有领域都离不开化学。物质的分离是

7、科学研究的重要步骤。不开化学。物质的分离是科学研究的重要步骤。 分离科学是一门涉及多学科知识反过来又推动分离科学是一门涉及多学科知识反过来又推动其他学科发展的重要学科。从事与化学相关领域研其他学科发展的重要学科。从事与化学相关领域研究和生产的科技人员应该充分掌握和灵活运用的一究和生产的科技人员应该充分掌握和灵活运用的一种重要科学手段。种重要科学手段。Separation Engneeringl 分离科学是其他学科发展的基础分离科学是其他学科发展的基础l 分离科学大大提高了人类的生活品质分离科学大大提高了人类的生活品质无论是物理和化学的基础研究，还是环境、医学、药无论是物理和化学的基础研究，还是

8、环境、医学、药学、生物、材料、化工、食品和石油工程的应用研究，学、生物、材料、化工、食品和石油工程的应用研究，它们的每一个发展的里程碑都离不开分离科学的贡献。它们的每一个发展的里程碑都离不开分离科学的贡献。纯净水、色拉油、脱盐酱纯净水、色拉油、脱盐酱油、精盐、各种服用方便油、精盐、各种服用方便的药剂等都是经过各种精的药剂等都是经过各种精细的分离工艺才生产出来细的分离工艺才生产出来的。的。Separation Engneering分离原则性的要求分离原则性的要求 分离因子应尽可能高；分离因子应尽可能高； 所需分离剂或能量尽可能少；所需分离剂或能量尽可能少； 产品纯度尽可能高；产品纯度尽可能高；

9、设备尽可能便宜；设备尽可能便宜； 操作尽可能简单；操作尽可能简单； 分离速度尽可能快。分离速度尽可能快。 在实际分离操作中则需根据具体情况，选择最合在实际分离操作中则需根据具体情况，选择最合适的方法。适的方法。Separation Engneering(1)(1)研究分离过程的共同规律。研究分离过程的共同规律。 用热力学原理讨论分离体系的功、能量、热的转用热力学原理讨论分离体系的功、能量、热的转换关系及物质输运的方向和限度；换关系及物质输运的方向和限度； 用动力学原理研究各种分离过程的速度与效率；用动力学原理研究各种分离过程的速度与效率；研究分离体系的化学平衡、相平衡和分配平衡。研究分离体系的

10、化学平衡、相平衡和分配平衡。(2)(2)研究基于不同分离原理的分离方法、分离设备及其研究基于不同分离原理的分离方法、分离设备及其应用。应用。分离科学研究内容分离科学研究内容Separation Engneering反应反应（Reactive）萃取物萃取物（Extractive Natural raw material）配制配制（Formulation）分离分离分离分离分离分离二、分离过程二、分离过程化工生产化工生产Separation Engneering 工程应用需要纯物质（如半导体材料）；工程应用需要纯物质（如半导体材料）； 原料提纯；原料提纯； 材料加工需要纯物质；材料加工需要纯物质；

11、有毒有害物质或非活性物质的去除（如药物）；有毒有害物质或非活性物质的去除（如药物）； 测试或检测用超纯标准品；测试或检测用超纯标准品； 混合物组成检测（如混合物组成检测（如DNA检测）；检测）； 对分离的需求对分离的需求Separation Engneering分析分离分析分离 规模小规模小 定量分析定量分析制备分离制备分离 规模小规模小 研究用材料研究用材料工业分离工业分离 规模大规模大 经济经济例例: :色谱分离色谱分离例例: :离心分离离心分离例例: :精馏分离精馏分离化工厂中分离设备投资约占总化工厂中分离设备投资约占总投资的投资的5090 ！按分离的规模分类按分离的规模分类Separa

12、tion Engneering分离分离分离分离Separation Engneering典型的化工生产装置包括：典型的化工生产装置包括：n 反应器；原料、中间产物和产品的分离设备；泵、换热器；反应器；原料、中间产物和产品的分离设备；泵、换热器； 分离贯穿化工过程，占有十分重要的地位。分离贯穿化工过程，占有十分重要的地位。 原料原料 预处理预处理 反应反应 分离分离 粗产品粗产品 精制精制 产品产品 分离工程分离工程 三废处理三废处理Separation Engneering四种分离过程：四种分离过程：气气- -液分离；精馏；萃取；结晶液分离；精馏；萃取；结晶分离分离Separation Eng

13、neeringp分离分离利用混合物中各组分在物理性质利用混合物中各组分在物理性质或化学性质上的差异，通过适当或化学性质上的差异，通过适当的装置或方法，使各组分分配至的装置或方法，使各组分分配至不同的空间区域或者在不同的时不同的空间区域或者在不同的时间依次分配至同一空间区域的过间依次分配至同一空间区域的过程。一般讲，将某种或某类物质程。一般讲，将某种或某类物质从复杂的混合物中分离出来，以从复杂的混合物中分离出来，以相对纯的形式存在。相对纯的形式存在。Separation Engneeringp纯化纯化 通过分离操作使目标产物纯通过分离操作使目标产物纯度提高的过程，是进一步从目度提高的过程，是进一

14、步从目标产物中除去杂质的分离操作。标产物中除去杂质的分离操作。 纯化操作可以是同一分离方纯化操作可以是同一分离方法反复使用，如重结晶就是最法反复使用，如重结晶就是最常用的纯化无机化合物的方法；常用的纯化无机化合物的方法； 纯化也可以是多种分离方法纯化也可以是多种分离方法的合理组合。的合理组合。Separation Engneeringp浓缩浓缩 指将溶液中的一部分溶剂蒸发掉，使溶液中存在指将溶液中的一部分溶剂蒸发掉，使溶液中存在的所有溶质的浓度都同等程度提高的过程。的所有溶质的浓度都同等程度提高的过程。 浓缩过程也是一个分离过程，是溶剂与溶质的相浓缩过程也是一个分离过程，是溶剂与溶质的相互分离

15、，不同溶质相互并不分离，它们在溶液中的相互分离，不同溶质相互并不分离，它们在溶液中的相对含量（摩尔分数）不变。对含量（摩尔分数）不变。Separation Engneering第二节第二节 制药分离技术的研究内容和重要性制药分离技术的研究内容和重要性一、制药分离纯化的定义一、制药分离纯化的定义l 从含有目的药物成分的混合物中，经提取、精制并加工制成高纯度的、符合药典规定的各种药品的生产技术，称为制药分离纯化技术，又称下游技术或下游加工过程。Separation Engneering二、制药分离纯化的重要性二、制药分离纯化的重要性1.1.药品生产，质量第一药品生产，质量第一l药品质量的好坏直接关

16、系到人民的身体健康和生命安危；l药品质量是衡量制药工业生产水平的重要标志之一。Separation Engneering2.2.制药分离与纯化技术对药品质量起着非常制药分离与纯化技术对药品质量起着非常重要的作用重要的作用l药物分离纯化过程中要克服分离步骤多、加工周期长、影响因素复杂、控制条件严格、生产过程中不确定性较大、收率低、重复性差等等弊端。l综合运用多种现代分离与纯化技术手段，分离与纯化技术手段，保证药品的保证药品的有效性有效性、稳定性稳定性、均一性和纯均一性和纯净度净度，使药品质量符合国家药典标准要求。Separation Engneeringl药物是一个复杂的多相系统，成分复杂；杂质

17、含量高，有效成分浓度较低；许多生物活性药物通常很不稳定；有些药品还要求无菌操作，某些反应过程须分批进行，这就要求分离操作有一定的弹性，这些都对药物分离纯化技术和设备提出了较高的要求。Separation Engneering3.分离纯化技术是制药工艺的重点分离纯化技术是制药工艺的重点l 分离纯化过程的成本占制药总成本的比例越来越高，对制药生产起着决定性作用。l 合成药物的分离成本是反应成本的23倍；l 抗生素类药物的分离费用为发酵部分的34倍；l 新开发的基因药物和各种生物药品分离纯化费用可占整个生产费用的80%90%。Separation Engneeringl药物生产原料的多样性，反应过程

18、的复杂性，药物质量要求的严格性，使制药分离纯化技术发展迅速，许多新型分离纯化技术应运而生，成为制药生产技术的重要组成部分之一。Separation Engneering第三节第三节 分离纯化的原理与方法分离纯化的原理与方法一、药物混合物的来源及一般特性一、药物混合物的来源及一般特性混合物多种多样，由于混合物原料来源和反应条件不同，其特性不同，成分的差异也很大；不同特性的混合物，需要采用不同的药物分离纯化方法，选择不同的操作条件。Separation Engneering根据混合物内是否有相界面存在，混合物可分为均相混合物和非均相混合物两大类。均相混合物中，各组分均匀分布、相互溶解，形成单一相，

19、如空气、溶液等。 非均相混合物中，各组分之间互不相溶或部分互溶，物质以不同的形态、不同的相态混合在一起，如菌悬液、油水混合液等。Separation Engneering1.1. 药物混合物主要来源于三个方面：药物混合物主要来源于三个方面：(1) 天然物质天然物质如水、空气、动植物体等，都含有多如水、空气、动植物体等，都含有多种成分。药品生产中需向这些天然混种成分。药品生产中需向这些天然混合物中加入某些物质，如向动物的组合物中加入某些物质，如向动物的组织、药用植物中加入水或乙醇等溶剂织、药用植物中加入水或乙醇等溶剂进行浸取，以获得含有目的药物成分进行浸取，以获得含有目的药物成分的混合物。一般情

20、况下，的混合物。一般情况下，天然物质混天然物质混合物的成分比较复杂。合物的成分比较复杂。Separation Engneering(2) 化学反应产物化学反应产物经化学反应过程获得含有目的药物成分的混合物，主要包含目的产物、副产物和未转化的反应物，可能还有催化剂、溶剂等。从百浪多息染料到磺胺类药物从百浪多息染料到磺胺类药物 Separation Engneering(3) 生物反应产物生物反应产物经生物反应过程获得含有目的药物成分的混合物，主要包含目的产物、生物代谢的副产物、生物体、未被利用的培养基及其他物质，混合物是一个复杂的多相系统复杂的多相系统。Separation Engneering

21、2.2.药物混合物的性质药物混合物的性质一方面是混合物中各组分的性质；另一方面是混合物的总体性质。这里涉及的混合物总体性质主要有混合物的密度、粘度、熔点、沸点、两相密度差、表面张力、溶解度、分配系数、蒸气压、扩散系数等。二、分离过程的本质二、分离过程的本质实例实例1 1：将食糖放入水中，糖溶解后会形成均匀的糖将食糖放入水中，糖溶解后会形成均匀的糖水溶液，溶解后，糖在水中趋于均匀分布，这是一个水溶液，溶解后，糖在水中趋于均匀分布，这是一个混合过程混合过程。当要从水溶液中将糖取出时，则需要对体。当要从水溶液中将糖取出时，则需要对体系做功，如加热蒸发溶剂系做功，如加热蒸发溶剂( (水水) )，这是一

22、个，这是一个分离过程分离过程。糖与水的混合过程是自发进行的，从水溶液中取出糖糖与水的混合过程是自发进行的，从水溶液中取出糖的分离过程则不能自发进行。的分离过程则不能自发进行。糖分子与水分子的混合过程是一个糖分子与水分子的混合过程是一个熵增加的过程，熵增加的过程，而而分离过程是一个分离过程是一个熵减少的过程。熵减少的过程。Separation Engneering实例实例2 2：将己烷与水放在一个烧杯中，它们不能自将己烷与水放在一个烧杯中，它们不能自发混合形成均匀的溶液，经剧烈搅拌发混合形成均匀的溶液，经剧烈搅拌( (做功做功) )时，时，则相互分散，短时间内形成均匀溶液。停止搅拌，则相互分散，

23、短时间内形成均匀溶液。停止搅拌，则己烷和水又自发分离为互不相溶的两相。则己烷和水又自发分离为互不相溶的两相。实例实例2 2中混合过程不能自发进行，而分离过程可以中混合过程不能自发进行，而分离过程可以自发完成，这是因为体系中除自发完成，这是因为体系中除浓度差浓度差( (熵效应熵效应) )外，外，还有水分子和己烷还有水分子和己烷分子间的疏水相互作用势能、分子间的疏水相互作用势能、水和己烷的水和己烷的密度差密度差( (重力势能重力势能) )以及水分子间的以及水分子间的亲亲水相互作用势能，水相互作用势能，这些势能都是这些势能都是对抗混合对抗混合的，它的，它们的总势能要比驱使混合的熵效应大得多，所以，们

24、的总势能要比驱使混合的熵效应大得多，所以，混合过程不能自发进行。混合过程不能自发进行。Separation Engneering实例实例3 3：FeFe3 3和和TiTi4 4的混合实验。的混合实验。图图1-11-1中箭头左边表示隔板两边分别是中箭头左边表示隔板两边分别是FeFe3 3和和TiTi4 4的的水溶液，溶液中含盐酸水溶液，溶液中含盐酸6mo1/L6mo1/L；箭头右边表示抽掉；箭头右边表示抽掉隔板后隔板后FeFe3 3和和TiTi4 4自发混合均匀的情形。自发混合均匀的情形。体系中除体系中除浓度差浓度差( (严格地讲为活度严格地讲为活度) ) 外无其他势场，外无其他势场，浓度差对化

25、学势的贡献属熵的贡献，熵增势能驱使浓度差对化学势的贡献属熵的贡献，熵增势能驱使FeFe3+3+和和TiTi4+4+在整个体系范围内从有序向无序变化，最在整个体系范围内从有序向无序变化，最后在整个空间内浓度达到一致。后在整个空间内浓度达到一致。Separation Engneering图图1-21-2隔板的一边是含隔板的一边是含FeFe3 3和和TiTi4 4的的6mo1/ L6mo1/ L的盐酸的盐酸水溶液，另一边是乙醚。水溶液，另一边是乙醚。抽掉中间的隔板后，乙醚和水因互不相溶而形成两抽掉中间的隔板后，乙醚和水因互不相溶而形成两相，达到平衡后，相，达到平衡后，TiTi4 4留在下面的水相，而

26、留在下面的水相，而FeFe3+3+进进入了上面的乙醚相中。入了上面的乙醚相中。这是一个非均相体系，因为在非均相体系中，除了这是一个非均相体系，因为在非均相体系中，除了浓度差外，还存在其他势能的作用。浓度差外，还存在其他势能的作用。Separation EngneeringFeFe3 3在盐酸水溶液中生成的在盐酸水溶液中生成的FeClFeCl4 4 配阴离子配阴离子与质子化的乙醚阳离子与质子化的乙醚阳离子(C(C2 2H H5 5) )2 2OHOH+ + 生成离子缔生成离子缔合物合物CC2 2H H5 5)OH)OH+ +FeClFeCl4 4 。FeFe3+3+也存在两个作用方向相反的势能，

27、一个是也存在两个作用方向相反的势能，一个是FeFe3+3+浓度差产生的化学势（熵效应）浓度差产生的化学势（熵效应）驱使驱使FeFe3+3+均匀分布在整个空间，另一个是均匀分布在整个空间，另一个是FeFe3+ 3+ 生成离子生成离子缔合物缔合物(C(C2 2H H5 5)OH)OH+ +FeClFeCl4 4 的的亲溶剂亲溶剂( (疏水疏水) )势势能能驱使驱使FeFe3+3+进入乙醚相。亲溶剂势能远大于浓进入乙醚相。亲溶剂势能远大于浓度差化学势，所以，最终度差化学势，所以，最终FeFe3+3+进入乙醚相。进入乙醚相。Separation Engneering对于对于TiTi4+4+，主要存在两

28、个作用方向相反的势能，主要存在两个作用方向相反的势能，一个是一个是TiTi4+4+的的亲水作用势能亲水作用势能驱使驱使TiTi4+4+留在水相，留在水相，另一个是另一个是TiTi4+4+的的浓度差产生的化学势（熵效应）浓度差产生的化学势（熵效应）驱使驱使TiTi4+4+均匀分布在整个空间。均匀分布在整个空间。由于由于TiTi4+4+的的亲水作用势能远大于浓度差化学势亲水作用势能远大于浓度差化学势，所以，所以，TiTi4+4+最终留在了水相。最终留在了水相。Separation Engneering混合或分离过程自发进行的判断混合或分离过程自发进行的判断 G总总 = 势能项势能项 + 熵项熵项

29、= i + RT lni (11）G总总是体系总自由能是体系总自由能(吉布斯吉布斯)，势能项包括了多，势能项包括了多种可能的化学相互作用。种可能的化学相互作用。均相体系中只存在均相体系中只存在浓度差浓度差，熵效应驱使体系自，熵效应驱使体系自发混合，形成整体均匀的体系。发混合，形成整体均匀的体系。非均相体系中，除浓度差外，还存在各种相互非均相体系中，除浓度差外，还存在各种相互作用作用(势能势能)，各组分趋向于分配在低势能相，各组分趋向于分配在低势能相(自自由能降低由能降低)，即如果，即如果混合或分离过程体系总自混合或分离过程体系总自由能降低，则混合或分离可以自发进行。由能降低，则混合或分离可以自

30、发进行。Separation Engneering三、分离纯化过程三、分离纯化过程1.1.原料、产物、分离剂、分离装置组成了分原料、产物、分离剂、分离装置组成了分离纯化系统。离纯化系统。分离纯化过程的简单示意图如图13。分离装置如分液漏斗、离心机、超临界流体萃取仪等。通过加入能量（如蒸馏分离中的加热）或分离剂（如沉淀分离中加入的沉淀剂），使目标产物达到一定纯度。图图 1-3 分离纯化过程的示意图分离纯化过程的示意图能能 量量-如蒸馏分离中的加热如蒸馏分离中的加热分离剂分离剂-如沉淀分离中加入的沉淀剂如沉淀分离中加入的沉淀剂Separation Engneering原料为某种混合物，产品为不同组

31、分或相的物流。分离剂是分离过程的辅助物质或推动力，它可以是某种形式的能量，也可以是某一种物质，如蒸馏过程的分离剂是热能，液液萃取过程的分离剂是萃取剂，离子交换过程的分离剂是离子交换树脂。分离装置主要提供分离场所或分离介质。Separation Engneering随着原料来源的不同，对分离程度的要求不同，随着原料来源的不同，对分离程度的要求不同，所选用的分离剂不同，分离装置将有很大差异。所选用的分离剂不同，分离装置将有很大差异。另外，对于某一混合物的分离要求，有时用一种另外，对于某一混合物的分离要求，有时用一种分离方法就能完成，但大多数情况下，需要用两分离方法就能完成，但大多数情况下，需要用两

32、种、甚至多种分离方法才能实现分离，有时分离种、甚至多种分离方法才能实现分离，有时分离技术上可行，但经济上不一定可行，需要将几种技术上可行，但经济上不一定可行，需要将几种分离技术优化组合，才能达到高效分离的目的。分离技术优化组合，才能达到高效分离的目的。综上所述，对于某一混合物的分离过程，其分离综上所述，对于某一混合物的分离过程，其分离工艺和设备是多种多样的。工艺和设备是多种多样的。Separation Engneering2.2.用于分离的物理、化学或生物学性质用于分离的物理、化学或生物学性质分离纯化混合物是利用不同物质之间物理、化学或生物学性质的差异。通常用于分离的物质性质列于表11。通过表

33、11中不同物质的物理和化学性质差异与外场能量可以有多种组合形式，能量的作用方式也可以有变化，因此，衍生出来的分离方法也就多种多样。Separation Engneering例如，利用物质沸点（挥发性）的差异设例如，利用物质沸点（挥发性）的差异设计的蒸馏分离，因为加热方式或条件的改计的蒸馏分离，因为加热方式或条件的改变，就可以有常压（加热）蒸馏、减压变，就可以有常压（加热）蒸馏、减压（加热）蒸馏、亚沸蒸馏等不同的蒸馏技（加热）蒸馏、亚沸蒸馏等不同的蒸馏技术。术。Separation Engneering表表11 通常用于分离的物理性质通常用于分离的物理性质物物理理性性质质力学性质力学性质热力学性

34、质热力学性质电磁性质电磁性质输送性质输送性质密度、摩擦因素、表面张力、尺寸、质量密度、摩擦因素、表面张力、尺寸、质量熔点、沸点、临界点、蒸汽压、溶解度、熔点、沸点、临界点、蒸汽压、溶解度、分配系数、吸附分配系数、吸附电导率、介电常数、迁移率、电荷、淌度、电导率、介电常数、迁移率、电荷、淌度、磁化率磁化率扩散系数、分子飞行速度扩散系数、分子飞行速度化学化学性质性质热力学性质热力学性质反应速率反应速率反应平衡常数、化学吸附平衡常数、反应平衡常数、化学吸附平衡常数、离解常数、电离常数离解常数、电离常数反应速率常数反应速率常数生物学生物学性质性质生物亲和力、生物吸附平衡、生物亲和力、生物吸附平衡、生物

35、学反应速率常数生物学反应速率常数四、分离方法的分类四、分离方法的分类1. 按被分离物质的性质分类( (1) )物理分离法物理分离法 按被分离组分物理性质的差异，采用适当的物理手段进行分离。如离心分离、电磁分离。( (2) )化学分离法化学分离法 按被分离组分化学性质的差异，通过适当的化学过程使其分离。如沉淀分离、溶剂萃取、色谱分离、选择性溶解。Separation Engneering( (3) )物理化学分离法物理化学分离法 按被分离组分物理化学性质的差异进行分离如蒸馏、挥发、电泳、区带熔融、膜分离。电泳膜分离Separation Engneering2. 按分离过程的本质分类按分离过程的本

36、质分类( (1) )平衡分离过程平衡分离过程 利用外加能量或分离剂，使原混合物体系形成新的相界面，利用互不相溶的两相界面上的平衡关系使均相混合物得以分离的方法。如溶剂萃取，向含有待分离溶质的均相水溶液中加入有机溶剂(一般含有萃取剂)形成互不相溶的有机相水相两相体系，利用溶质在两相中分配系数的差异，平衡后，目标溶质进入有机相，共存溶质留在水相。Separation Engneering表表12 常见的平衡分离方法常见的平衡分离方法过程名称过程名称原原 料料分离剂分离剂产产 品品分离原理分离原理蒸发蒸发蒸馏蒸馏吸收吸收萃取萃取结晶结晶吸附吸附干燥干燥浸取浸取离子交换离子交换液体液体液体液体气体气体

37、液体液体液体液体气体或液体气体或液体湿物料湿物料固体固体液体液体热热热热不挥发性液体不挥发性液体不互溶液体不互溶液体冷或热冷或热固体吸附剂固体吸附剂热热溶剂溶剂固体树脂固体树脂液体液体+ +蒸汽蒸汽液体液体+ +蒸汽蒸汽液体液体+ +气体气体液体液体+ +液体液体液体液体+ +固体固体固体固体+ +液体或气体液体或气体固体固体+ +蒸汽蒸汽固体固体+ +液体液体液体液体+ +固体固体蒸汽压不同蒸汽压不同蒸汽压不同蒸汽压不同溶解度不同溶解度不同溶解度不同溶解度不同过饱和过饱和吸附力不同吸附力不同湿组分蒸发湿组分蒸发溶解度不同溶解度不同离子的可交换性离子的可交换性Separation Engnee

38、ring(2)速度差分离过程速度差分离过程 速度差分离过程是一种利用外加能量，强化特殊梯度场(重力梯度、压力梯度、温度梯度、浓度梯度、电位梯度等)，用于非均相混合物分离的方法。样品为固体和液体，或固体和气体，或液样品为固体和液体，或固体和气体，或液体和气体的非均相混合物时，可利用力学体和气体的非均相混合物时，可利用力学的能量，如重力或压力进行分离。的能量，如重力或压力进行分离。Separation Engneering如液固混合物，当如液固混合物，当固体颗粒足够大固体颗粒足够大，在重力场中放，在重力场中放置较短时间可自然沉淀而分离；当置较短时间可自然沉淀而分离；当固体颗粒很小、固体颗粒很小、颗

39、粒密度也不高颗粒密度也不高时，颗粒下沉速度会很慢，这时就时，颗粒下沉速度会很慢，这时就需要外加离心力场，甚至高速或超速离心力场，或需要外加离心力场，甚至高速或超速离心力场，或采用过滤材料等形成不同物质移动的速度差，从而采用过滤材料等形成不同物质移动的速度差，从而实现分离。实现分离。如将电解质溶液置于直流电场中，以阳离子交换膜如将电解质溶液置于直流电场中，以阳离子交换膜作为分离介质，在电位梯度的作用下，溶液中的带作为分离介质，在电位梯度的作用下，溶液中的带电离子就会定向移动，因阳离子交换膜只允许阳离电离子就会定向移动，因阳离子交换膜只允许阳离子通过，这样就可以从溶液中分离出阳离子。子通过，这样就

40、可以从溶液中分离出阳离子。Separation Engneering表表1 - 3 速度差分离方法速度差分离方法过程名称过程名称原原 料料分离剂分离剂产产 品品分离原理分离原理气体扩散气体扩散热扩散热扩散电渗析电渗析电泳电泳反渗透反渗透超过滤超过滤气体气体气体或液体气体或液体液体液体液体液体液体液体液体液体压力梯度和膜压力梯度和膜湿度梯度湿度梯度电场和膜电场和膜电场电场压力梯度和膜压力梯度和膜压力梯度和膜压力梯度和膜气体气体气体或液体气体或液体液体液体液体液体液体液体+ +液体液体液体液体+ +液体液体 多孔膜中扩散的多孔膜中扩散的速速 率差异率差异 热扩散速率差异热扩散速率差异 膜对不同离子

41、的选择膜对不同离子的选择性渗透性渗透 胶质在电场下的胶质在电场下的迁移速率差异迁移速率差异 溶质溶解度与溶溶质溶解度与溶剂在膜中的扩散速率剂在膜中的扩散速率 分子大小差异分子大小差异Separation Engneering(3)(3)反应分离过程反应分离过程 反应分离过程是一种利用外加能量或化学试剂，促进化学反应达到分离的方法。反应分离法既可以利用反应体，也可以不利用反应体。反应体又可分为再生型反应体、一次性反应体和生物体型反应体。再生型反应体在可逆反应或平衡交换反应中利用反应体进行分离反应，当其分离作用逐渐消失时，需要进行适当的再生反应，使其活化再生。Separation Engneeri

42、ng一次性反应体在与被分离物质发生反应后，其化学结构也会发生不可逆的改变。如烟道气脱硫工艺中，欲除去的SO2气体与作为反应体（吸附剂）的石灰水作用后形成石膏被分离掉。生物体型反应体：在利用生物体（微生物）作为反应体进行污水处理时，溶解在污水中的有机物质（BOD）被微生物分解为CO和水而分离。Separation Engneering表1- 4 常见的反应分离方法反应体反应体反应体类型反应体类型反反 应应 类类 型型分分 离离 方方 法法有有反反应应体体再再 生生 型型可逆反应或平衡可逆反应或平衡交换反应交换反应离子交换、螯合交换、离子交换、螯合交换、反应萃取、反应吸收反应萃取、反应吸收一一 次

43、次 性性不可逆反应不可逆反应反应吸收、反应结晶、反应吸收、反应结晶、中和反应、氧化、还原中和反应、氧化、还原生生 物物 体体生生 物物 反反 应应活活 性性 污污 泥泥无反无反应体应体电化学反应电化学反应湿湿 式式 精精 练练Separation Engneering第四节第四节 分离纯化方法的评价分离纯化方法的评价通过方法的分离度、回收率、富集倍数、准确性和重现性等对分离方法加以评价。但在实际使用过程中，还需考虑更多的问题，如设备成本、有无环境污染、使用成本、对被分离物质是否有破坏等。Separation Engneering(1) )回收率回收率 回收率是分离中最重要的一个评价指标，它反映

44、的是被分离物在分离过程中损失量的多少，是分离方法准确性（可靠性）的表征，其计算公式如下： R = Q / Q0 100 % (12）R为回收率；Q为实际回收量；Q0为理论回收总量。Separation Engneering对回收率的要求要根据分离目的或经济价值来决定。通常情况下对回收率的要求是：1%以上的常量组分的回收率应大于99%，痕量组分的回收率应大于90%或95%。回收率也可以表示成回收因子，即 R= Q/Q0 测定回收率的方法很多，通常采用标准加入法和标准样品法。Separation Engneering标准加入法是在样品中准确加如已知量目标分离物的标准品，用待检验的分离方法分离该加标

45、后的样品，计算出该分离方法对目标组分的回收率。如果样品本身含有目标分离物质，需同时测定其含量，并从加标样品的测定结果中扣除目标物的原含量值。标准加入法实质就是以待测试样为基准物，加入不同浓度的标准物，得到标准曲线，与X轴的交点即是待测物质的浓度，相当于把待测试样作为了背景值。可以抵消基体效应。Separation Engneering标准样品法是用待检验的分离方法分离标准样品，计算出该分离方法对目标组分的回收率。所谓标准样品是指与待分离样品具有相似基体组成、待分离物质的含量已知（如不同实验室采用不同方法进行过准确测定）的样品。Separation Engneering(2)分离因子分离因子 分

46、离因子表示两种物质被分离的程度，它与这两种物质的回收率密切相关，回收率相差越大，分离效果越好。假设A为目标分离组分，B为共存组分，则A对B的分离因子SA，B定义为： (13),0,0,AABA BBABRQQSRQQSeparation Engneering从式(13)可知，分离因子既与分离前样品中A与B的比例相关，也与分离后二者的比例相关。在定量分离中，目标组分的回收率接近100%，即回收因子QA/Q0，A接近1，这时分离因子等于B的回收因子的倒数。分离因子的数值越大，分离效果越好。Separation Engneering( (3) )富集倍数富集倍数 富集是通过分离将目标组分在样品中的摩

47、尔分数提高的一个过程，反过来说就是基体组分摩尔分数减少的过程。富集操作过程分离出的目标组分比例越高或基体组分比例越低，则富集后的样品中目标组分的摩尔分数越大。富集倍数定义为富集后目标组分的回收率和基体组分的回收率之比，即：目标组分的回收率富集倍数=基体组分的回收率 (14)Separation Engneering富集的对象通常都是含量在百万分之几以下的微量和痕量组分，对富集倍数的大小视样品中组分的最初含量和后续分析方法中所用检测技术灵敏度的高低而定。高灵敏度和高选择性的测定方法有时不仅无需富集，相反还要将样品进行适当的稀释。高效和高选择性的分离技术可以达到数万倍甚至数十万倍的富集倍数。Sep

48、aration Engneering第四节 制药分离纯化的工艺过程一、制药分离与纯化过程的特点一、制药分离与纯化过程的特点绝大多数药物分离与纯化方法来源于化学品的分离方法，大约80%的化工分离方法可应用于药物分离技术中。生物分离一般比化工分离难度大，药品不同于一般的工业产品，其药品生产必须执行药品生产质量管理规范(GMP)。药品的特殊性使得药物分离与纯化过程与一般化工分离过程存在着明显的差异。Separation Engneering第一，药品种类繁多，性质差异较大，致使第一，药品种类繁多，性质差异较大，致使混合物复杂多样。混合物复杂多样。目前世界上有药物2万余种。我国目前有中药制剂5100多

49、种，西药制剂4000多种，共有各种药物制剂近万种，中药材5000余种。Separation Engneering第二，混合物中欲分离的目的药物成分含量第二，混合物中欲分离的目的药物成分含量低，常需多步分离，致使收率较低。低，常需多步分离，致使收率较低。例发酵液中抗生素的质量分数为1% 3%，酶为0.1% 0.5%，维生素B12为0.002% 0.005%，胰岛素不超过0.01%，单克隆抗体不超过0.0001%，而杂质含量却很高，并且杂质往往与目的药物成分有相似的结构，从而加大了分离的难度。Separation Engneering第三，药物成分的稳定性通常较差，使分离第三，药物成分的稳定性通常

50、较差，使分离与纯化方法的选择受到很大限制，必须严格与纯化方法的选择受到很大限制，必须严格控制操作条件。控制操作条件。如青霉素发酵液在整个分离纯化过程中，始终控制在10以下如生物活性药物对温度、酸碱度、某些有机溶剂等都十分敏感，易引起药物的失活或分解。青霉素Separation Engneering第四，药品质量要求高。第四，药品质量要求高。药品生产要求质量第一，确保药品的安全有效、稳定均一，才能保证达到防病治病、保护健康的目的。如果在质量上不严格要求，就会对患者造成危害，形成各种药源性疾病。依据国家药品标准，药品只有合格品与不合格品，所有不合格药品不准出厂，不准销售，不准使用。Separati

51、on Engneering第五，某些药物在分离与纯化过程中，还要第五，某些药物在分离与纯化过程中，还要求无菌操作求无菌操作对于基因工程产品，还应注意药物生物安全问题，即在密闭环境下操作，防止因生物体扩散对环境造成危害。Separation Engneering二、药物分离与纯化的一般工艺过程二、药物分离与纯化的一般工艺过程由于药品的品种多，原料来源广泛，反应过程多种多样，使其生成的含有目的药物成分的混合物组成复杂，分离与纯化工艺及设备各不相同。按生产过程的性质划分，分离与纯化工艺过程可划分为四个阶段，即分离纯化前的预处理、提取、精制、成品加工。其一般工艺过程如图1-4所示。Separation

52、 Engneering图1-4 药物分离与纯化的一般工艺过程Separation Engneering (1) 分离纯化前的预处理分离纯化前的预处理 利用凝聚、絮凝、沉淀等技术，除去部分杂质，改变流体特性，以利于固液分离；经离心分离、膜分离等固液分离操作后，分别获得固相和液相。若目的药物成分存在于固相(如胞内产物)，则将收集的固相(如细胞)进行细胞破碎和细胞碎片的分离，最终使目的药物成分存在于液相中，便于下一步的提取分离操作。Separation Engneering(2) (2) 提取提取 分离纯化操作的主要步骤。利用超滤、萃取、吸附、离子交换等分离技术进行提取操作，除去与产物性质差异较大的

53、杂质，提高目的药物成分的浓度，为下一步的精制操作奠定基础。(3) (3) 精制精制 药物分离纯化操作的关键步骤。采用结晶、色谱分离、冷冻干燥等对产物有较高选择性的纯化技术，除去与目的药物成分性质相近的杂质，达到精制的目的。Separation Engneering(4)(4)成品加工成品加工 根据药品应用的要求和国家药典的质量标准，精制后还需进行无菌过滤和去热原、于燥、造粒、分级过筛等成品加工操作，经检验合格后包装，完成生产过程。上述药物分离纯化工艺过程可划分为两部分，初步分离和高度纯化。Separation Engneering第五节第五节 药物分离纯化技术的发展药物分离纯化技术的发展药品生

54、产中反应生成的混合物成分越来越复杂，而药品质量要求不断提高。人们的环保和节能意识进一步增强，对药物分离纯化技术提出了愈来愈高的要求，促使传统分离技术的提高和完善，使其能从含量较少的混合物中分离、提取有价值的药用物质，并且不断开发多种新型分离技术，研究各种分离纯化技术的相互交叉和渗透。Separation Engneering一、传统分离技术的提高和完善一、传统分离技术的提高和完善随着新材料的开发、加工制造手段的提高、各种分离技术的偶合，传统分离技术得到了不断的提高和完善，并赋予传统分离技术新的内涵。如精馏、吸收中采用新型材料制造填料，填料形状的改进，都使得精馏、吸收的效率有了较大的提高，如各种

55、新型高效过滤机械和萃取机械的研制成功，提高了产品的收率和生产效率。Separation Engneering二、新型分离与纯化技术的研究和开发二、新型分离与纯化技术的研究和开发1新型分离介质的研究开发新型分离介质的研究开发约每10年研究和开发一项新的膜分离技术，如微滤、透析、电渗析、反渗透、超滤、气体分离膜、渗透熬发(渗透气化)等。膜材料和膜制造工艺是技术关键，只有开发研制出性能良好、价格低廉的膜，才能不断提高已经工业化的膜分离技术的应用水平，拓展应用范围，才能有效实现实验室向工业化的转化，才能开拓一些新型的膜分离技术。Separation Engneering最早的离子交换剂是天然物质（如泡

56、沸石），随着化学工业的发展，合成高分子离子交换树脂的工艺水平不断提高，新型离子交换树脂材料不断被开发应用，如大网格树脂、分离纯化蛋白质的离子交换剂等，离子交换分离技术在制药工业中已广泛应用于水处理、抗生素的分离、中药的提取分离、蛋白质的分离纯化等生产中。沸石离子交换树脂Separation Engneering近年来，色谱分离技术正逐渐从实验室走向工业规模，其关键是提高色谱介质的机械强度，研制适于分离规模的色谱介质，开发各种新型高选择性固定相；新型色谱分离技术成功放大应用，为制药工业提供了分离效率高、使用方便、用途广泛的分离技术。Separation Engneering2.各种分离与纯化技术

57、的融合各种分离与纯化技术的融合各种分离与纯化技术之间是可以相互结合、相互交叉、相互渗透的，并显示出良好的分离性能和发展前景，如将蒸馏技术与其他分离技术结合，形成膜蒸馏、萃取蒸馏等新型分离技术；将反应和精馏偶合，形成反应精馏技术将亲和技术与其他分离技术结合，形成亲和色谱、亲和过健、亲和膜分离等新型分离技术；这些融合了的分离技术具有较高的选择性和分离效率。Separation Engneering萃取蒸馏萃取蒸馏膜蒸馏膜蒸馏Separation Engneering3. 其他新型分离与纯化技术其他新型分离与纯化技术如双水相萃取、超临界流体萃取、反胶团萃取等新型分离技术。它们在制药工业中应用较广泛，

58、双水相萃取用于生物物质如酶、蛋白质、细胞器和菌体碎片的分离；超临界流体萃取在天然物质有效成分的提取方面应用较多；反胶团萃取分离技术已在溶菌酶、细胞色素C等药物的生产中应用.Separation Engneering电泳分离技术经过近半个多世纪的发展，特别是电泳技术原理的不断扩展，电泳仪器和检测手段不断完善，使之成为实验室中强有力的分析、鉴定和分离技术，并从实验室应用逐渐扩大到制备规模，如胶体粒子、蛋白质、氨基酸、病毒等的分离。从电泳技术发展趋势来看，在未来几年内有可能达到制备水平，成为主要的药物分离纯化技术；另外，将电泳原理与其他分离技术原理相结合，将开发研制出许多新型电泳分离技术。Separ

59、ation Engneering第六节第六节 制药工业制药工业生物制药生物制药化学合成制药化学合成制药中药制药中药制药 人类防病治病的人类防病治病的三大药源三大药源生物药物生物药物化学药物化学药物中药中药制药工业制药工业 Separation Engneering一、生物制药一、生物制药生物药物：生物药物：从动物、植物、微生物等从动物、植物、微生物等生物体生物体中制取的各种中制取的各种天天然生物活性物质然生物活性物质及其及其人工合成半合成人工合成半合成的的天然物质类似物天然物质类似物。原料原料: : 生物体、生物组织或其成分。生物体、生物组织或其成分。方法方法: : 采用采用生物学、生物化学、

60、微生物学、免疫学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学、 物理化学和药学物理化学和药学等原理与方法等原理与方法, , 如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。目的产物目的产物: : 预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗制品，制品， 包括包括抗素、氨基酸抗素、氨基酸和和植物次生代谢产物植物次生代谢产物。 如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、 脑垂体激脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。Separation Engneering工业应用的生物分离技术：工业应用的生物分离技术