免疫治疗的毒性管理

1、 免疫治疗的毒性管理免疫治疗的毒性管理 免疫检查点抑制剂针对的靶点免疫检查点抑制剂针对的靶点v 细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）v 程序性死亡受体（程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体）及其配体PD-L1免疫检查点抑制剂的毒性分类免疫检查点抑制剂的毒性分类v 输注反应输注反应v 免疫相关不良事件（免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（）或特殊关注的

2、不良事件（adverse events of special interest，AEoSI） Ipilimumab（抗（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性单抗）的免疫相关毒性1、皮肤毒性常为首发症状。2、毒性特征表现为剂量依赖性。v 临床剂量为临床剂量为3 mg/kg时，时，60%85%的人群出现的人群出现irAE：大多数是：大多数是12级毒性，约级毒性，约10%27%的人会发的人会发生生34级毒性，级毒性，v 临床剂量为临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到时并没有观察到34级的不良级的不良事件，而使用事件，而使用10 mg/kg时，时，34级毒性上升到级毒性上升到30%。当。当ipili

3、mumab 以以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助继以维持剂量作为辅助治疗时，治疗时，34级级irAE的发生率为的发生率为41.6%，5级级irAE的的发生率为发生率为1.1%。 PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性阻断剂的免疫相关毒性v 抗抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。发病机制尚不清楚。v 严重毒性比严重毒性比CTLA4阻断剂阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相相对更少见。对更少见。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性联合阻断的免疫相关毒性v CTLA4联合联合PD-1/PD-L1

4、免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。获批。v 95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为为3级不良事件。级不良事件。v 在联合治疗中，在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。不仅发生得更早，持续时间也更长。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性联合阻断的免疫相关毒性irAE概述概述v 一般而言，一般而言，irAE发生相对较早，大多数在发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始治疗开始后的数周到后的数周到3个月内出现。个月内出现。v 但是，首个但是，首个irAE也可以在治疗结束的也可以在治疗结束

5、的1年后出现。年后出现。患者选择和基线评估患者选择和基线评估v 病史（和家族史）；病史（和家族史）；v 一般状况；一般状况；v 自身免疫性疾病；自身免疫性疾病；v 基线实验室检查和影像学检查；基线实验室检查和影像学检查；v 既往接受免疫检查点抑制剂者；既往接受免疫检查点抑制剂者；免疫相关皮肤毒性免疫相关皮肤毒性v 皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期）。期出现（治疗开始后的前几个星期）。v 严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。药

6、物减量。v 最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。常见于黑色素瘤患者。免疫相关皮肤毒性诊治流程免疫相关皮肤毒性诊治流程免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-甲状腺甲状腺v 甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展为甲状腺功能减退。为甲状腺功能减退。v 机制尚不明确，可能的原因是由机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非细胞而非B细胞自身免细胞自身免疫介导。疫

7、介导。免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-垂体炎垂体炎v 垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA- 4药物治疗的患者中极为罕见。药物治疗的患者中极为罕见。v 现在，研究报道的现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及以及ipilimumab联合联合nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16和和8。v 抗抗PD-1和抗和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。治疗的患者中垂体炎发生率极低。免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-垂体炎垂体炎v 诊断与

8、鉴别诊断：诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激或卵泡刺激素素/黄体生成素比值（黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出

9、甲状腺功能减退和/ 或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。处理流程处理流程免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病- I型糖尿病型糖尿病v ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（治疗引起原发性糖尿病的概率很低（1）。）。v 抗抗PD-1和和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病比比ipilimumab治疗更常见。治疗更常见。v 对于对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（治疗的患者，为及时发现糖尿病（/型），型）， 建议常规检测血糖水平。即使是建议常规检测血糖水平。即使是型糖尿病患者也可能会型

10、糖尿病患者也可能会发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。免疫相关肝脏毒性免疫相关肝脏毒性v 所有接受所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。胃肠道毒性胃肠道毒性v 癌症免疫治疗中抗癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已单抗治疗引起的胃肠道毒性已有详细描述。有详细描述。v 但是在抗但是在抗PD-1和抗和抗PDL-1单抗以及抗单抗以及抗CTLA4和抗和抗PD-1单抗联合治疗中描述较少。单抗联合治疗

11、中描述较少。抗抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性单抗介导的胃肠道毒性v 抗抗CTLA4单抗治疗相关单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（中最常见和最严重（3级或更级或更高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。v 应用非甾体抗炎药（应用非甾体抗炎药（NSAID）与）与ipillimumab介导的小介导的小肠结肠炎发生风险增加有关。肠结肠炎发生风险增加有关。v 在在110次抗次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂ipillimumab治疗后数月出现

12、。治疗后数月出现。ipillimumab的半衰期的半衰期是是2 周，但在药物清除后生物学效应仍可持续很长时间。周，但在药物清除后生物学效应仍可持续很长时间。v 最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗治疗介导的小肠结肠炎有关。介导的小肠结肠炎有关

13、。抗抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性单抗介导的胃肠道毒性v Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物组成也许可以预测组成也许可以预测ipillimumab介导的结肠炎。更具体介导的结肠炎。更具体地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受ipillimumab治疗后的患者免于发生结肠炎。一项最新治疗后的患者免于发生结肠炎。一项最新的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关。的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关。大多数基线时与结肠炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠大多数基线时与结肠

14、炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠炎无关的是拟杆菌属。炎无关的是拟杆菌属。抗抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性单抗相关胃肠道毒性v 有关抗有关抗PD-1单抗相关胃肠道单抗相关胃肠道i rAE数据非常少。腹泻和数据非常少。腹泻和结肠炎在抗结肠炎在抗CT LA4药物中比药物中比n ivo l uma b或或pembrolizumab中更常见，中更常见，34级毒性的发生率在后级毒性的发生率在后两者为两者为1%2%。v 最常见的症状为腹泻，其次是恶心最常见的症状为腹泻，其次是恶心/呕吐和腹痛。呕吐和腹痛。抗抗CTLA4 联合抗联合抗PD-1 单抗治疗相关的胃肠道毒性单抗治疗相关的胃肠道毒性v 与单用与单用i

15、pillimumab或抗或抗PD-1治疗相比，抗治疗相比，抗CTLA4联联合抗合抗PD-1单抗治疗相关的腹泻和结肠炎（包括重度）出单抗治疗相关的腹泻和结肠炎（包括重度）出现更早，更频繁。还有其他的胃肠道毒性，现更早，更频繁。还有其他的胃肠道毒性， 包括在包括在CT扫扫描中可见的胰腺炎和小肠炎。对于这些少见的毒性反应需描中可见的胰腺炎和小肠炎。对于这些少见的毒性反应需要停用要停用ICPi治疗，并开始免疫抑制剂治疗。治疗，并开始免疫抑制剂治疗。免疫相关性肺炎免疫相关性肺炎v ICPi相关性肺炎是一种起病方式多样，临床、影像和病理表现各异相关性肺炎是一种起病方式多样，临床、影像和病理表现各异的毒副反

16、应；的毒副反应；v 可见于抗可见于抗PD-1/PD-L1单抗治疗；单抗治疗；v 抗抗CTLA4单抗治疗时偶有发生；单抗治疗时偶有发生；v 当抗当抗CTLA4单抗与抗单抗与抗PD-1/PD-L1单抗联合使用时则更为常见；单抗联合使用时则更为常见；v 肺炎可能在任何时间发生，但是与其他肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAE相比，肺炎发生的时间相比，肺炎发生的时间相对较晚，通常是在治疗开始后的几个月；相对较晚，通常是在治疗开始后的几个月；v 各类肿瘤中各类肿瘤中34级的肺炎的发生率相近，且与剂量无关；级的肺炎的发生率相近，且与剂量无关；v 在在NSCLC患者中因肺炎导致的治疗相关性死亡事件更多；

17、患者中因肺炎导致的治疗相关性死亡事件更多；其他罕见的免疫相关毒性其他罕见的免疫相关毒性v 神经系统毒性：神经系统毒性： 1、发病时间在、发病时间在613周之间；周之间； 2、包括一系列的神经系统事件，如多神经病、面神经麻、包括一系列的神经系统事件，如多神经病、面神经麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利综合征等；巴利综合征等； 3、除了轻度（、除了轻度（1级）神经系统症状，在确定不良事件发级）神经系统症状，在确定不良事件发生的原因之前，应该停止生的原因之前，应该停止ICPi治疗。对于症状轻微者应治疗。对于症状轻微者应考虑使用泼尼松龙考虑使用泼尼松龙0.51 mg/kg

18、。对于有明显神经系。对于有明显神经系统毒性的患者，应采取大剂量甾体类药物治疗，通过口服统毒性的患者，应采取大剂量甾体类药物治疗，通过口服泼尼松龙（泼尼松龙（12 mg/kg）或者静脉注射等效药物。）或者静脉注射等效药物。心脏毒性其他罕见的免疫相关毒性其他罕见的免疫相关毒性v 心脏毒性心脏毒性 1、发生率虽然不足、发生率虽然不足1%，但是据报道其毒副作用的表现，但是据报道其毒副作用的表现形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能损害等；室功能损害等； 2、大剂量皮质类固醇激素可以有效治疗心脏不良事件，、大剂量皮质类固醇激素可以有效治疗心脏不良事件，当怀疑是检查点抑制剂诱发的心脏不良事件时应尽快使用当怀疑是检查点抑制剂诱发的心脏不良事件时应尽快使用。如使用甾体类药物以后症状没有迅速缓解，可在必要时。如使用甾体类药物以后症状没有迅速缓解，可在必要时加用其他的免疫抑制药物，如英夫利西单抗、加用其他的免疫抑制药物，如英夫利西单抗、MMF和和ATG。 其他罕见的免疫相关毒性其他罕见的免疫相关毒性v 肾毒性肾毒性 1、发生率不足、发生率不足1%； 2、在每次使用、在每次使用ICPi之前，都应该检测血清钠、