高血压节律异常患者的降压治疗

1、最适合中国患者的降压方案最适合中国患者的降压方案高血压节律异常患者的降高血压节律异常患者的降压治疗压治疗血压节律异常及其危害高血压患者血压节律异常的原因血压节律异常的高血压患者治疗感染性、母婴及营养缺乏疾病感染性、母婴及营养缺乏疾病其他其他心脑血管病心脑血管病恶性肿瘤恶性肿瘤20072007年全国死因监测报告年全国死因监测报告呼吸系统疾病呼吸系统疾病心脑血管心脑血管病病肿瘤肿瘤县及县以上医疗机构报告县及县以上医疗机构报告20072007年死亡病例年死亡病例820555820555例例2007年医院死亡病例年医院死亡病例639123例例医院死亡病例死因构成医院死亡病例死因构成全人群死因监测县区死

2、亡水平和死因分布特点全人群死因监测县区死亡水平和死因分布特点 感染性、母婴及营养缺乏疾病感染性、母婴及营养缺乏疾病其他其他高血压高血压是心脑血管是心脑血管疾病首位危险疾病首位危险因素因素JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中出血性卒中CVD高血压高血压吸烟吸烟高高 TC低低 HDL糖尿病糖尿病肥胖肥胖我国多省市心血管病危险因素队列研究(Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS)的结果研究纳入30121

3、名年龄3564岁的受试者，对该人群10年冠心病发病危险、基线危险因素水平、各危险因素的相对危险度进行分析。中国心血管病预防指南中国心血管病预防指南心脑血管疾病的重要危险因素心脑血管疾病的重要危险因素中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期高血压血脂异常吸烟糖尿病、糖代谢异常超重和肥胖缺少运动心理压力高血压（卒中发病最重要危险因素）脂代谢紊乱糖尿病吸烟冠心病的主要危险因素：脑卒中主要危险因素：我国主要心血管危险因素人群数量庞大我国主要心血管危险因素人群数量庞大中国心血管病报告2013高血压 2.7亿血脂异常 2.5亿中国心血管病报告2012JAMA. 2013;310(9):948-958糖

4、尿病 1.14亿Consider研究显示，93.5%的高血压患者合并心血管危险因素81.1%并存血脂异常，51.3%并存糖代谢异常，18.4%并存吸烟，22.8%缺乏体力活动，18.3%为肥胖中华心血管病杂志2011年5月第39卷增刊每5例高血压患者中超过4例合并血脂异常(19912000年全国疾病监测系统资料)死亡人数(100万)81,852237,098514,7491,394,971259,2400246810121416风心病高血压冠心病脑血管病其它（10万）中国慢性病报告中国慢性病报告2000 年，全国心脑血管疾病死亡近年，全国心脑血管疾病死亡近 250 万人，其中脑血管万人，其中脑

5、血管病病 139.5 万、缺血性心脏病万、缺血性心脏病 51.5 万，高血压万，高血压 病病 23.7 万万 中国：中国：60%60%的高血压患者存在血压节律异常的高血压患者存在血压节律异常24小时节律异常 高血压患病率（%）Huang Q, et al. J Hypertens 2012;30(e-Supplement A):e324.一项使用24小时动态血压数据探讨中国高血压患者血压控制率和夜间高血压患病率的研究。对中国17省36家医院1855名高血压患者中的925名高血压患者24小时动态血压监测（ABPM）数据的统计分析。 我国人群食盐摄入量严重超标我国人群食盐摄入量严重超标北方北方:

6、每人每天约每人每天约 12-18g南方南方:每人每天约每人每天约 7-8g1WHO建议每人每日食盐摄入量建议每人每日食盐摄入量5g 2 2. Report of a WHO Forum and Technical meeting 57 October 2006,Paris, France1.中国高血压指南中国高血压指南2005INTERMAP研究显示：研究显示：中国人群高尿钠、低尿钾中国人群高尿钠、低尿钾 尿尿 Na+/K+ 排泄率高排泄率高 日本日本中国中国英国英国美国美国男性男性 尿尿 Na+(mmol/day)211245161183尿尿 K+(mmol/day)49.238.674.7

7、64.4尿尿 Na+/K+(mmol/mmol)4.56.82.33.1女性女性尿尿 Na+(mmol/day)186210127142尿尿 K+(mmol/day)48.537.961.050.8尿尿 Na+/K+(mmol/mmol)4.16.02.23.1Zhou BF et al. J Hum Hypertens 2003;17:623630尿钠和平均食盐摄入量g/日的计算方法：两次定时24h尿液收集，每次收集连续两天的24h尿液，间隔3周之后再次收集连续两天的24h尿液，取得平均值，测出其中钠(或钾)的质量，根据钠在氯化钠中的比重和氯化钠在食盐中的比重即可估算出平均食盐摄入量g/日

8、一项入组中、日、英、美四国共4680例人群样本(40-59岁)研究，观察不同饮食习惯与心血管疾病差异的关系我国人群钾摄入不足我国人群钾摄入不足2013年1月31日，世界卫生组织（WHO）在其总部日内瓦发布膳食盐及钾摄入新指南。对钠及膳食中盐、钾的摄入值重新给出建议，成年人每天应摄入钠不超过2000mg，即不超过5克盐，钾每日至少3510mg。研究人员发现在英国，只有不到一半的人每日的钾摄入量能够达到推荐的3,500mg，而其实只要每天摄入大约1,600mg钾，也足以降低超过1/5的中风机率。沃里克大学(University of Warwick)和那不勒斯大学(University of Na

9、ples)的研究人员表示，在大多数国家，人们的钾摄取量要远远低于国际推荐摄入值。并且人们能够食用更多钾含量丰富的食物，也能够帮助减少盐的摄入量，这样全球每年因中风死亡的人数或许能减少超过100万。 中国人群普遍存在中国人群普遍存在钠摄入较多钠摄入较多,钾摄入不足的问题钾摄入不足的问题Zhou BF et al. J Hum Hypertens 2003;17:62330.van Mierlo LA, et al. Arch Intern Med 2010;170:1501-2.一项入组中、日、英、美四国共4680例人群样本(40-59岁)研究，观察不同饮食习惯与心血管疾病差异的关系。尿Na+/

10、K+比值全球人群钾摄入不足,中国居首理想的目标：每日摄入钾4.7 g一项21个国家的调查数据显示，全球人群均存在钾摄入不足情况，中国居于首位。沈家麒等沈家麒等,中华心血管病杂志中华心血管病杂志1980,8(2):103-107入选原发性高血压病入选原发性高血压病122例，基础状态下，抽取外周静脉血，根据放射免疫法测定血例，基础状态下，抽取外周静脉血，根据放射免疫法测定血管紧张素管紧张素的浓度，可以间接反映血浆肾素的活性，根据基础值和激发值和各项临床的浓度，可以间接反映血浆肾素的活性，根据基础值和激发值和各项临床资料分析比较探讨各型分布及其特点资料分析比较探讨各型分布及其特点根据血管紧张素根据血

11、管紧张素基础值进行的分类基础值进行的分类中西方高血压患者的三大差异中西方高血压患者的三大差异卒中高发、冠心病增加卒中高发、冠心病增加血压变异性增大血压变异性增大高钠、低钾、低肾素高钠、低钾、低肾素我国高血压患者的特点高血压患者血压节律异常的原因血压节律异常的高血压患者治疗第第59届亚特兰大届亚特兰大ACC震撼公布震撼公布ASCOT-BPLA BPV Lancet杂志接连刊登相关文章 (数分钟间变异)e.g. within-visit (同次随诊血压变异) (数小时间变异)e.g. ABPM (24小时血压监测变异) (数日间变异)e.g. home monitoring (家庭自测血压变异)

12、(数周间变异)e.g. visit-to-visit (随诊间血压变异)Rothwell P, 2010 ESH Plenary Session Presentation血管顺应性降低心血管事件脑血管事件动脉硬化或AS内皮损伤增大血管内压力或剪切力增大血压变异Circulation. 2000;102:1536-15410.110.0500.050.100.15血压变异范围15mmHg颈动脉IMT进展速度(mm/年)N=286P0.005入选286例先前住院排除神经失调，排除影像学显示脑梗死、已知的心血管疾病或心梗史，前瞻性分析颈动脉粥样硬化与血压生理节律改变之间的关系张维忠张维忠. .血压变

13、异和晨峰的概念及其临床意义血压变异和晨峰的概念及其临床意义. .中华心血管杂志，中华心血管杂志，20062006，3434（3):287-2883):287-288 Thomas G.et al. N Eng l J Med 2006;354:2368-74中午中午3PM6PM9PM午夜午夜3AM6AM9AM0306090120150180210240诊室血压诊室血压晨峰血压晨峰血压夜间血压夜间血压杓型杓型日间血压日间血压 自测血压自测血压血压变异性血压变异性高血压患者的高血压患者的24小时血压变化模式小时血压变化模式夜间血压下降杓型血压10% 20%非杓型血压 10% 反杓型血压-5 10%

14、血压节律异常的不同类型夜间血压增高的表现正常节律非杓型血压心血管疾病患病率更高Liu M, et al. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 5639.一项探讨血压节律与心血管疾病相关性的研究。研究对80例高血压患者进行动态血压监测，以观察血压的节律，同时对有冠状动脉疾病（CAD）症状和/或体征的患者行冠状动脉血管造影术，所有患者随访5.8年，记录因心血管疾病导致的住院或死亡。505083.916.748.212.532.120.8非杓型血压无心血管事件生存率显著下降非杓型血压无心血管事件生存率显著下降Liu M, et al. Nephrol Dial Tr

15、ansplant (2003) 18: 5639.一项探讨血压节律与心血管疾病相关性的研究。研究对80例高血压患者进行动态血压监测，以观察血压的节律，同时对有CAD症状和/或体征的患者行冠状动脉血管造影术，所有患者随访5.8年，记录因心血管疾病导致的住院或死亡。无心血管事件生存率杓型非杓型随访时间（月）反杓型血压卒中发生率显著更高反杓型血压卒中发生率显著更高Kario K, et al. Hypertension 2001;38:852-7.一项对老年高血压患者夜间血压下降和卒中预后的研究。研究使用24小时动态血压监测分析了575例日本老年持续性高血压患者的卒中事件。卒中发生率杓型n=230非

16、杓型n=185反杓型n=63非致死性卒中致死性卒中反杓型死亡风险显著增加反杓型死亡风险显著增加Fagard RH, et al. Blood Pressure Monitoring 2008, 13:32532.与杓型性比， * P0.05; P0.01一项meta分析，研究对来自欧洲的3项前瞻性研究中的302例高血压合并心血管疾病患者的数据进行了分析。校正前校正后心血管死亡全因死亡反杓型 vs. 杓型10864202468101086420246810p0.0001p0.0001总死亡事件总死亡事件心血管事件心血管事件发生率发生率(%)收缩压夜收缩压夜/昼比值昼比值1.00.91.00.80

17、.90.800随访时间(年)Boggia J, et al. Lancet 2007;370:121929.收缩压收缩压N/D比值越高预后越差比值越高预后越差一项通过夜昼血压的比值来观察动态血压诊断意义的研究。记录7458名受试者的动态血压监测数据，经多变量分析，评估夜昼血压比值与心血管事件的关系。我国高血压患者的特点血压节律异常及其危害血压节律异常的高血压患者治疗血压节律异常受多种因素影响Hypertens Res. 2012 Mar 1. doi: 10.1038/hr.2012.26. Epub ahead of print交感失衡（压力感受器反射受损，糖尿病，肥胖，代谢综合征，瘦素抵抗

18、，之前存在脑血管疾病，体位性低血压，工作压力，帕金森病，神经退行性疾病）昼夜节律扰乱（生物钟基因异常（Bmal1，NPAS2，Per），褪黑激素，夜间皮质醇）睡眠呼吸扰乱（睡眠呼吸暂停）其他（失眠、抑郁症、夜尿、夜间活动、白天活动、低社会经济地位、血管内皮功能障碍、一氧化氮）体液潴留（盐敏感性，慢性肾脏疾病，胰岛素抵抗，肥胖，心力衰竭，醛固酮）夜间血压升高非杓型杓型SBPDBP时间睡眠盐敏感、醛固酮升高导致的容量负荷问题可能是中国高血压患者血压节律异常的主要因素约60%的中国高血压患者属于盐敏感性刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4一项就我国盐敏感者在不同人群中的分布及其特点进

19、行探讨的研究。分别采用口服、急性静脉盐水负荷及慢性盐负荷等方法测定341例高血压患者的盐敏感性。高血压（n=341）58.6528.5747.92盐敏感者高盐负荷时，肾素盐敏感者高盐负荷时，肾素醛固酮醛固酮，导致夜间高血压和靶器官损害导致夜间高血压和靶器官损害血压如夜间高血压Makhanova N, et al. Hypertension. 2008;51:134-40.American Journal of Hypertension 2003;16:166A-167A .高盐条件下，醛固酮通过盐皮质激素受体和Na-H转换器参与而发挥基因作用，使心肌细胞显著肥大。高Na+醛固酮靶器官损害，如心

20、肌细胞肥大ARR：血浆醛固酮与肾素活性的比值ARR增高，提示醛固酮分泌高，肾素活性低盐敏感者高Na+，低K+肾素醛固酮醛固酮合成酶血浆醛固酮与肾素活性的比值（ARR） RAAS阻断剂降压作用降低盐敏感者盐负荷情况下，盐敏感者盐负荷情况下，夜间醛固酮水平增高，夜间血压增高夜间醛固酮水平增高，夜间血压增高American Journal of Hypertension 2003;16:166A-167A .一项探讨夜间醛固酮活性和夜间血压关系的研究。10例盐敏感高血压患者和10例盐耐受高血压患者进行2x2周的高盐饮食(300 mmol Na+/天)和低盐饮食(20 mmol Na+/天)，并在低盐

21、饮食中给予急性盐负荷 (日间和夜间给予2L NaCl静脉注射)。使用ARR来检测醛固酮活性。夜间平均动脉压下降百分比（%）0%5%10%15%20%9.2%9.4%6.8%3.4%盐敏感患者7.4%2.4%盐抵抗患者LS组与HS组合LS静脉注射盐水组相比，P0.033组间相比，n.s低盐饮食高盐饮食低盐饮食+静脉注射NaCl夜间血压降低不足ARR：血浆醛固酮与肾素活性的比值ARR增高，提示醛固酮分泌高，肾素活性低p0.02n.sp0.02n.s夜间ARR下降（%）0%10%20%30%40%37.4%25.6%1.1%5.1%盐抵抗者盐敏感者高盐饮食低盐饮食+静脉注射NaCl夜间醛固酮降低不良

22、我国高血压患者的特点血压节律异常及其危害高血压患者血压节律异常的原因使用能够有效控制血压的药物，实现降压达标使用能够有效控制24小时血压的药物，平稳控制患者血压 (包括晨峰血压)使用能够长期坚持服用的药物，实现长期、平稳控制血压使用作用于血管的降压药物，在降低血压的同时，改善动脉功能Wang, JG热议血压变异血压在变化, China Medical Tribune; 2010, Apr.CCB被多个国际指南推荐为被多个国际指南推荐为起始起始/联合降压治疗的一线药物联合降压治疗的一线药物JNC 7ESC/ESH 2007NICE/BHS 2006WHO/ISH 2003JSH 2009中国高血

23、压防治指南中国高血压防治指南2010CCB降压作用不受高盐饮食影响，降压作用不受高盐饮食影响，适合高盐饮食的中国患者适合高盐饮食的中国患者血压变化=药物治疗4周后血压-药物治疗前血压Chrysant SG,et al. Am J Hypertens. 2000;13(11):1180-8. 双盲、多中心研究,入选1916名高血压患者，给予CCB治疗3周 观察药物在高钠饮食阶段以及低盐饮食阶段的降压效果*P0.05 vs.低盐饮食DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化拮抗作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化 一项来自 Pfizer

24、 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48 药物浓度药物浓度(mol/L)药物IC50(umol/L) SE硝苯地平0.71 0.08氨氯地平7.40 1.73尼卡地平3.30 0.96非洛地平0.17 0.03伊拉地平1.61 0.39尼莫地平0.16 0.03尼群地平0.45 0.08尼索地平3.00 0.65IC50，半数有效抑制浓度；SE，标准误Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-

25、48 一项体外实验，使用闪烁迫近分析法，测定不同DHP-CCB竞争性结合3H-醛固酮盐皮质激素受体配体结合域的能力。尿醛固酮尿去甲肾上腺素尿肾上腺素* P0.01*NS研究显示，CCBs显著增加尿醛固酮排泄一项观察性研究，10例高血压患者使用非洛地平10mg 一天两次治疗8周。记录所有患者血压、心率、工作能力、血浆肾素活性、血浆血管紧张素、尿儿茶酚胺和醛固酮的变化。KATZMAN PL, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.研究显示， CCBs 显著增加尿钠排泄量韩运峰等. 中华心血管病杂志.2005;44(4 ):255-61.1 (

26、CON-HS): 对照组+盐(含4%NaCl) 饮食；2 (CAP-NS): 辣椒辣素+正常饮食(含0.5%NaCl) 3 (CAP-HS): 辣椒辣素+高盐饮食；4 (CAP-HS-PLE): 辣椒辣素+高盐饮食+非洛地平缓释片(30mg/kg每天,灌胃) ；5 (CAP-HS-VAL): 辣椒辣素+高盐饮食+缬沙坦(30mg/kg每天,灌胃) * CON-HS与CAP-HS-VAL或CAP-HS-PLE比较，P0.01 CAP-NS与CAP-HS-VAL或CAP-H S-PLE比较，P0.01# CAP-HS与CAP-HS-PLE比较, P0.05一项观察非洛地平缓释片、缬沙坦对感觉神经损

27、伤性盐敏感性高血压大鼠作用的研究。新生Wistar大鼠皮下注射辣椒辣素( 50mg/kg )，对照组大鼠注射对照液, 哺乳期后挑选出雄性大鼠分成5组分别给予含盐不同的饮食及非洛地平、缬沙坦干预4周。1234524h 尿钠（mmol）周达标率(%)HOT-China研究：钙离子单药/联合治疗可使87%高血压患者降压达标HOT-China研究，对中国148个城市53040例高血压病患者进行HOT研究治疗方案的疗效和安全性进行了短期（10周）临床观察。钙离子拮抗剂：显著降低诊室血压和24小时动态血压Giuseppe Mancia.Journal of Hypersion. 2001,19:1755-

28、1763.190170150130110907050血压（mmHg）诊室血压24h动态监测血压收缩压舒张压P0.01P0.01P0.01P0.01137128261311279617014106415016929HOT研究亚组分析，旨在观察高血压患者诊室血压之外，血压的控制情况。研究对347例同时进行诊室以及24小时动态血压监测患者的数据进行了分析。FEVER研究，钙离子拮抗剂联合氢氯噻嗪降压同时显著降低心脑事件风险Lisheng Liu ,et al. Journal of Hypertension 2005, 23:21572172舒张压2mmHg收缩压4mmHg与对照组比较的血压下降发生事件的患者比例(%)106121824024680303642485460安慰剂非洛地平缓释片27%脑卒中（致死性和非致死性）-40-35次要终点下降比例(%)-27.4%-34.6%-32.5%-30.4%-33.2%-30-25-20-15-10-50心血管事件所有心脏事件冠脉事件全因死亡率心血管死亡率FEVER研究的主要终点：亚组人群中的结果研究的主要终点：亚组人群中的结果治疗期间的 SBP/DBP (mmHg)分组患者患者数非洛地平