韦瑞德的长期疗效和安全性

1、1Viread的长期疗效和安全性的长期疗效和安全性2Gilead Sciences, Inc, 2012Viread - 富马酸替诺福韦二吡呋脂富马酸替诺福韦二吡呋脂(TDF)t富马酸替诺福韦二吡呋脂（TDF）是替诺福韦的前体药物t替诺福韦是一种核苷类似物，可以整合进入病毒DNA链，并终止病毒DNA链的复制，因此可以有效防止病毒复制。富马酸富马酸 替诺福韦替诺福韦 二吡呋酯二吡呋酯tenofovir bis-POM fumaric acidTDF3Gilead Sciences, Inc, 2012韦瑞德的历史韦瑞德的历史t2001年，美国FDA首次批准韦瑞德(Gilead Sciences,

2、 Inc.)用于治疗HIV感染 目前已在超过 100个国家得到批准。 t2008年，美国FDA首次批准韦瑞德(Gilead Sciences, Inc.)用于治疗乙型肝炎t目前已在超过30 个国家得到批准。t目前在中国市场，韦瑞德正在申请治疗HBV的适应症，目前处于临床试验阶段（在中国推广HBV的合作伙伴为葛兰素史克GSK药业公司）。恩曲他滨FTC (2003)替诺福韦TDF(2001)Atripla (2006)+依非韦伦EFV (BMS)(1998)其他含有替诺福韦的药物其他含有替诺福韦的药物Truvada舒发泰 (2004)Stribild(2012)TDF+FTC+EVG+cobi4G

3、ilead Sciences, Inc, 2012韦瑞德治疗韦瑞德治疗HIV/AIDS的临床研究的临床研究TDF在在III期临床阶段的重要试验研究期临床阶段的重要试验研究: - GS 903 ，GS 903E 903 研究研究研究设计研究设计: 随机随机ART-未接受未接受抗病毒治疗的抗病毒治疗的患者患者 (N = 600) 随机随机 1:1 按以下分层按以下分层: 血浆血浆 HIV RNA / 100,000 c/mL CD4 计数计数 / 200 cells/mm不限制不限制CD4+ 细胞计数情况细胞计数情况144 周周144 周周Gallant JE et al. JAMA. 2004;

4、292:191-201.903研究研究144周后周后HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率周周73%69%意向意向治疗治疗 (病人流失病人流失=治疗失败治疗失败)TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV 020406080100024487296120144Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.903研究研究相对基准线相对基准线CD4的均值变化的均值变化CD4的均值变化的均值变化Weeks283263TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EF

5、V 050100150200250300024487296120144Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 310420628051015202530Study 903线粒体毒性相关的不良反应患者百分比*线粒体毒性相关的不良反应患者百分比线粒体毒性相关的不良反应患者百分比TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV48 周周96周周144周周* 外周神经炎/神经病变, 脂肪萎缩 (研究者定义), 乳酸酸中毒 p val

6、ue 0.001Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 1411231902468101214161820903研究脂肪代谢障碍病人百分率脂肪代谢障碍病人百分率*脂肪代谢障碍病人百分比脂肪代谢障碍病人百分比Week 48Week 96Week 144* 研究者定义 p value 0.001TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVGallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gal

7、lant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 Study 903空腹甘油三酯的均值变化(95% CI) TDF + 3TC + EFV: 234200184183177175170d4T + 3TC + EFV: 250211194182179170162 周周相对基准线的变化相对基准线的变化 (mg/dL) 1341TDF + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV908103548, 96, 144周周, p 0.001-20020406080100120140160024487296120144G

8、allant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538Study 903血清肌酐分级血清肌酐分级最高毒性级别最高毒性级别0-144周周 (mg/dL) TDF + 3TC + EFV (n = 296)d4T + 3TC + EFV (n = 296)1 (相对基线增长相对基线增长 0.5 )11 (4%)7 (2%)2 (相对基线增长相对基线增长2.1-3.0) 2 ( 1%)*0 (0%)3 (相对基线增长相对基线增长3.1-6.0) 0 (0%)2 (6.0) 0 (

9、0%)0 (0%)*治疗48周后，TDF治疗组中未出现血肌酐 2.1 mg/dL患者Staszewski S. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #5917结论结论 长期有效性和安全性长期有效性和安全性经经144144周的治疗，服用周的治疗，服用TDF+3TC+EFVTDF+3TC+EFV的病人均达到以下疗效的病人均达到以下疗效: : 持续性的对病毒的抑制作用，持续性的对病毒的抑制作用，73%73%的病人检测不到病毒，百分率高于的病人检测不到病毒，百分率高于d4t+ 3TC+ EFVd

10、4t+ 3TC+ EFV对照组的对照组的69%69%； 在在4848周、周、9696周、周、144144周时，空腹血清甘油三酯显著性降低周时，空腹血清甘油三酯显著性降低, ,； 线粒体副作用小线粒体副作用小; ; 对脂肪分布影响较小对脂肪分布影响较小, , 周围神经病变、乳酸酸中毒不良反应较少周围神经病变、乳酸酸中毒不良反应较少 脂肪代谢障碍少脂肪代谢障碍少 良好的免疫重建功能良好的免疫重建功能 肾功能基本正常肾功能基本正常Study 903 DeJesus, et al., ICAAC 2009; Poster #H-1572Cassetti I, et al., WAIDS 2008; P

11、oster #TUPE0057GS 903 & 903E 研究设计研究设计15 年年TDFQDEFVQD3TCBIDd4T placeboBIDd4TBIDEFVQD3TCBIDTDF placebo QDTDFQDEFVQD3TCQDTDFQDd4T 安慰剂安慰剂BIDd4TBIDTDF安慰剂安慰剂QD3 年年 (144 周周)TDFQDEFVQD3TCQD开放性试验开放性试验Study 903Study 903En = 8612 年年(576 周周)Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年试验期间，年试验期

12、间，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失访患者失访= 治疗失败治疗失败) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年试验期间，年试验期间，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失访患者失访= 排除研究排除研究) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al.,

13、WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年试验期间年试验期间CD4较基线的变化均值较基线的变化均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年试验期间，肾小球滤过率中位数年试验期间，肾小球滤过率中位数(Cockcroft-Gault, mL/min) 相较基线的变化相较基线的变化 Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Pos

14、ter #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年试验期间髋骨密度均值百分率变化年试验期间髋骨密度均值百分率变化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年试验期间脊椎骨密度均值百分率变化年试验期间脊椎骨密度均值百分率变化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #

15、P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E2-10年总的肢体脂肪的均值年总的肢体脂肪的均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057结论结论 长期有效性和安全性长期有效性和安全性两组受试者分别接受两组受试者分别接受3TC+EFV+TDF 或或 3TC+d4T+EFV 144周的治疗后，周的治疗后，全部转为全部转为3TC+EFV+TDF 336 周的试验结果表明周的试验结果表明: 持续性的抑制病毒疗效，持续性的抑制病毒疗效，10年治疗后总计年治疗后总计64% (患者丢失患者丢失= 治疗失败治疗失败)， 或或92% (患者丢失患者丢失= 排除研究排除研究)的病人检测不到病毒。的病人检测不到病毒。 持续性的免疫重建作用，持续性的免疫重建作用，CD4细胞数在细胞数在10年治疗期间较基线水平持续增长年治疗期间较基线水平持续增长 肾