系统综述和Meta分析

1、Meta 系统综述（系统综述（systematic review） 被公认为客观地评价和综合针对某一特定问被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。题的研究证据的最佳手段。 Meta分析（分析（Meta-analysis） 作为系统综述中使用的一种统计方法，过去作为系统综述中使用的一种统计方法，过去2020年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。l文献查全率不高文献查全率不高l没有列出被排除的试验没有列出被排除的试验l病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确l对资料的可合并性的检验较差对资料的可合并

2、性的检验较差目前发表的系统综述和目前发表的系统综述和Meta分析存在问题分析存在问题l对潜在偏倚的控制和检测不足对潜在偏倚的控制和检测不足l统计分析不规范统计分析不规范l缺少对原始研究的质量评价，未改变方法进行敏缺少对原始研究的质量评价，未改变方法进行敏感度分析感度分析l缺少对发表偏倚的检测缺少对发表偏倚的检测l缺少对结果应用价值的评估缺少对结果应用价值的评估 u简简 史史u基本概念基本概念u为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和Meta分析分析l系统综述的思想最早可以追溯到系统综述的思想最早可以追溯到1717世纪世纪l瑞利勋爵（瑞利勋爵（Lord Rayleigh，1842184219

3、191919）最早描）最早描述这样一种方法述这样一种方法 l18981898年年Gould进一步明确进一步明确l19041904年年Pearson首次提出数据合并的概念首次提出数据合并的概念 l2020世纪世纪2020年代，年代，Fisher介绍了对若干独立试验结介绍了对若干独立试验结果的果的P P值进行合并的方法值进行合并的方法 一、简一、简 史史l19551955年年, ,首次对治疗的有效率进行首次对治疗的有效率进行Meta分析的文分析的文章发表章发表l19761976年年, ,英国心理学家英国心理学家Glass首次将合并统计量的首次将合并统计量的文献综合研究称为文献综合研究称为Meta分

4、析分析 l2020世纪世纪7070年代年代, , Chalmers医生经过医生经过1010年的努力，年的努力，对产科常规使用的对产科常规使用的226226种诊疗方法进行了系统综种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕述，由此开启了循证医学的序幕系统综述系统综述p 针对某个主题进行的二次研究针对某个主题进行的二次研究p 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行的基础上进行p 综述过程依照一定的标准化方法综述过程依照一定的标准化方法p 是循证决策的良好依据是循证决策的良好依据二、基本概念二、基本概念1.清楚地表明题目和目

5、的清楚地表明题目和目的2.采用综合检索策略采用综合检索策略3.明确的研究入选和排除标准明确的研究入选和排除标准4.列出所有入选的研究列出所有入选的研究5.清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析量进行分析6.阐明所有排除的研究的原因阐明所有排除的研究的原因7.如果可能使用如果可能使用meta 分析合并合格的研究的结果分析合并合格的研究的结果8.如果可能对合成的结果进行敏感性分析如果可能对合成的结果进行敏感性分析9.采用统一的格式报告研究结果采用统一的格式报告研究结果简史简史1.Meta( (after, more comprehen

6、sive, secondary) )希腊词希腊词2.19762.1976年年 以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法收集、合并及统计分析的一种方法( (Glass )3.19863.1986年年 对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法法( (Sack )4.19874.1987年年 用以汇总众多研究结果的各种定量分析用以汇总众多研究结果的各种定量分析( (Hedge )5.19915.1991年年 是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学是一类统计方法，用来比较和综合针

7、对同一科学问题所取得的研究结果问题所取得的研究结果( (Fleiss和和Gross )9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-3-172022-3-17Thursday, March 17, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-3-172022-3-172022-3-173/17/2022 8:44:14 PM11、人总是珍惜为得到。2022-3-172022-3-172022-3-17Mar-2217-Mar-2212、人乱于心，不宽余请。2022-3-172022-3-172022-3-17Thursday, March 17, 202213、生气是拿别人做错的

8、事来惩罚自己。2022-3-172022-3-172022-3-172022-3-173/17/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年3月17日星期四2022-3-172022-3-172022-3-1715、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年3月2022-3-172022-3-172022-3-173/17/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-3-172022-3-17March 17, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-3-172022-3-172022-3-172022-3-17定义定义 以综合研究结果为目的，通过查阅

9、文献收集与某一以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析计分析优点优点 几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力服力 区别区别 经过统计分析的研究结果经过统计分析的研究结果(Meta分析分析) 分析单位分析单位 原始数据原始数据(一般统计分析一般统计分析)1.1.传统文献综述的缺陷传统文献综述的缺陷l 主观综合主观综合l 缺乏共同遵守的原

10、则和步骤缺乏共同遵守的原则和步骤l 注重统计学是否注重统计学是否“有意义有意义”l 等价对待每篇文献，无权重等价对待每篇文献，无权重l 定性而非定量定性而非定量三、为什么要进行系统综述和三、为什么要进行系统综述和Meta分析分析2.2.为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和MetaMeta分析分析l海量信息需要整合海量信息需要整合l避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林”l克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷l连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁3.3.系统综述和系统综述和Meta分析的功能分析的功能l定量综合定量综合l提供系统的、可重复的、客观的综合方法提供系统的、可重复的

11、、客观的综合方法l通过对同一主题多个小样本研究结果的综通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值果的不一致性，改善效应估计值l回答原各研究未提出的问题回答原各研究未提出的问题第二节第二节 步骤和方法步骤和方法l拟定研究计划拟定研究计划l收集资料收集资料l根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究l复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估l提取信息，填写过录表，建立数据库提取信息，填写过录表，建立数据库l计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小l异质性检验异质性检验l敏感性

12、分析敏感性分析l总结报告总结报告u 明确研究目的明确研究目的u 提出检验假设提出检验假设u 特殊注意的亚组特殊注意的亚组u 确定和选择研究的方法和标准确定和选择研究的方法和标准u 提取和分析资料的方法和标准提取和分析资料的方法和标准一、拟定研究计划一、拟定研究计划 1. 1.原则原则 ：多途径、多渠道、最大限度：多途径、多渠道、最大限度 2.2.途径：途径：利用多途径广泛收集资料利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库多种电子资源数据库 参考文献的追溯参考文献的追溯 注意注意 未正式发表未正式发表“灰色文献灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果这些文献中可

13、能包含阴性研究结果 会议专题论文会议专题论文 未发表的学位论文未发表的学位论文二、收集资料二、收集资料 专著内的章节专著内的章节 制药工业的报告制药工业的报告 临床试验注册登记系统临床试验注册登记系统 手工检索手工检索l检索大量的文献检索大量的文献l根据入选和排除标准进行仔细的筛选根据入选和排除标准进行仔细的筛选l挑出合格的研究进行系统综述和挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析分析三、根据入选标准选择合格的研究三、根据入选标准选择合格的研究u方法学质量方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度u精确度（随机误差的程度）精确度（随机误差的程度）

14、 一般用可信限的宽度来表示一般用可信限的宽度来表示u外部真实性外部真实性研究结果外推的程度研究结果外推的程度四、复习每个研究并进行质量评估四、复习每个研究并进行质量评估 随机对照试验随机对照试验( (RCT) )的方法学质量考察的方法学质量考察: : l受试者分组是否真正随机受试者分组是否真正随机l随机方案是否隐藏随机方案是否隐藏l是否详细说明入选标准是否详细说明入选标准l组间基线是否可比组间基线是否可比l研究过程中是否使用了盲法研究过程中是否使用了盲法l对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因告失访原因l是否采用意向分析法

15、（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果）分析结果l患者的依从性（患者的依从性（compliance）如何）如何RCT质量评价的质量评价的Jadad 评分评分条目条目评分标准评分标准随机化方法随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2(2分分) )不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法法(1(1分分) )不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0(0分分) )盲法盲法恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法

16、恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2(2分分) )不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1(1分分) )非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0(0分分) )失访与退出失访与退出具体描述了撤除与退出的数量和理由具体描述了撤除与退出的数量和理由(1(1分分) )未报告撤除或退出的数目或理由未报告撤除或退出的数目或理由(0(0分分) )u按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表u用用meta分析软件分析软件MetaView或或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库等建立数据

17、库u注意注意对计量资料必须注明单位对计量资料必须注明单位u比较的两组有比较的两组有 x 和和S；计数资料要使用相同的率来；计数资料要使用相同的率来表示表示u双重录入双重录入五、提取信息，填写过录表，建立数据库五、提取信息，填写过录表，建立数据库通常两组间比较时通常两组间比较时l 连续变量连续变量 平均差值平均差值 率差率差（rate difference）l 二分变量二分变量 比值比比值比（OR） 相对危险度相对危险度（RR）六、计算各独立研究的效应大小六、计算各独立研究的效应大小u重要性重要性 Meta分析重要的环节分析重要的环节u目目 的的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性检查各个独立

18、研究的结果是否具有可合并性 u产生异质性的原因产生异质性的原因 研究设计不同研究设计不同 试验条件不同试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在协变量的存在u注注 意意 资料的资料的“可合并性可合并性”七、异质性检验七、异质性检验 （heterogeneity）Meta分析中异质性资料处理的方法分析中异质性资料处理的方法异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归u检查一定假设条件下结果稳定性的方法检查一定假设条件下结果稳定性的方法u目的目的 u发现影响发现影响meta分析研究结

19、果的主要因素分析研究结果的主要因素u解决不同研究结果的矛盾性解决不同研究结果的矛盾性u发现产生不同结论的原因发现产生不同结论的原因u分层分析分层分析u按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按不同研究特征，将各独立研究分为不同组u按按Mental-Haenszel法进行合并分析法进行合并分析u比较各组及其与合并效应间有无显著性差异比较各组及其与合并效应间有无显著性差异八、敏感性分析八、敏感性分析 可以用直观的图示方法表示可以用直观的图示方法表示 九、总结报告九、总结报告研究结果研究结果(线宽线宽表示其表示其95%CI)研究结果点估计值研究结果点估计值,其大小代表该研究在其大小代表该研究在Meta

20、分析中的权重分析中的权重无效应线无效应线各个研究合并各个研究合并后的效应估计后的效应估计) ) ) 观察性研究的观察性研究的Meta分析分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 随机对照试验的随机对照试验的Meta分析报告质量分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）进行进行总结总结报告报告 异质性检验异质性检验 是对各研究结果进行的是对各研究结果进行的 加权合并加权合并

21、 是根据检验结果选用固定效应模型或是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行的随机效应模型对各研究的统计量进行的（一）加权合并（一）加权合并 i = 1, 2, , k （k2） 为处理的效应大小为处理的效应大小 为第为第i i项研究对照组和实验组的均数项研究对照组和实验组的均数 为第为第i i项研究对照组和实验组的方差项研究对照组和实验组的方差 为两组的合并方差为两组的合并方差21/iiiidxxsid1ix2ix21is22is2is一、两均数之差的合并和一致性检验一、两均数之差的合并和一致性检验假定第假定第i i项研究的总体效应为项研究的总体效应为 ，其他随机效应，

22、其他随机效应为为 , ,可写成随机效应模型：可写成随机效应模型： i = i = 1,2,1,2,k,k 其加权均数为其加权均数为: :其估计方差分别为：其估计方差分别为：其中其中 为权数，可以是合计例数，也可以是合并为权数，可以是合计例数，也可以是合并方差的倒数方差的倒数 , ,表示研究质量的评分。表示研究质量的评分。 iieidiiideiiidw dw2222iiiiidiiw ddwddwswwiw1212iiiin nnn检验的零假设为检验的零假设为 当当 成立时，统计量为成立时，统计量为 ， ； 计算计算 值后，可以查值后，可以查 值表得到相应的值表得到相应的P P值，值，若若 ，

23、则拒绝，则拒绝 ，支持随机效应模型的假定；，支持随机效应模型的假定； 若若 ，则支持固定效应模型的假定，则支持固定效应模型的假定 。012: .kH 0H222dek ss1kv22P0HP（二）一致性检验（二）一致性检验（一）（一）加权合并加权合并设设k k（ 2 2）项研究报告中，第项研究报告中，第i i项研究结果的两个率项研究结果的两个率分别为分别为 ， ，其中，其中r r为事件发生为事件发生数，数，n n为观察人数，合并率为为观察人数，合并率为 ，率差率差 ，其加权均数为其加权均数为: :估计方差分别为：估计方差分别为： 其中其中111iiiprn222iiiprn 1212iiiii

24、prrnn12iiidppiiiwddw221iiidiw ppsw1212iiiiin nwnn二、两率之差的合并和一致性检验二、两率之差的合并和一致性检验（二）一致性检验（二）一致性检验 公式同两均数之差的合并和一致性检验中一公式同两均数之差的合并和一致性检验中一致性检验公式致性检验公式：222dekss（一）加权合并（一）加权合并 设各个研究暴露组病例和对照人数分别为设各个研究暴露组病例和对照人数分别为 和和 ，非暴露组分别为，非暴露组分别为 和和 。令令 ，写成随机效应模型，写成随机效应模型有有 ， 其加权均数其加权均数: : 均数的估计方差分别为：均数的估计方差分别为： 其中其中 i

25、aibicidlniiyORiiiye*iiiw yyw12*yisw1*12iiwws三、病例对照研究三、病例对照研究OR值的合并和一致性检验值的合并和一致性检验合并合并OR及其及其95%95%CI分别为分别为： expcORy95%exp1.96yCIys各研究间差异的估计方差为：各研究间差异的估计方差为：其中其中2 2221s00 s0iiiQKwwws2iwQwyyiiwiw yyw11111iiiiiwabcd（二）一致性检验（二）一致性检验检验的零假设为检验的零假设为 ； 成立，成立，Q Q 值服从自由度值服从自由度 的的 分布分布 ；若若 ，则拒绝，则拒绝 ，支持随机效应模型的假

26、定，支持随机效应模型的假定，必须用必须用 计算计算 及其及其95%CI；若若 ，则支持固定效应模型的假定，即，则支持固定效应模型的假定，即使使 ，也可令，也可令 ，计算平均效应大小，计算平均效应大小及其及其95%CI。 012: .kH0H1 kv2P0H*iwcORP20s*iiwwu发表偏倚（发表偏倚（publication bias） u定位偏倚（定位偏倚（location biases） u引用偏倚（引用偏倚（citation bias） u多次发表偏（多次发表偏（multiplepublication bias） u有偏倚的入选标准（有偏倚的入选标准（biased inclusion

27、 criteria） 一、偏倚的种类一、偏倚的种类第四节第四节 偏倚及其检查偏倚及其检查u定义定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。大。u产生原因产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效疗效，甚至得到一个虚假的疗效（一）发表偏倚（一）发表偏倚u 解决办法解决办法好的好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的

28、资料，但分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响大小，评估发表偏倚对研究结果的影响 定定 义义 在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，以英文发表在国际性杂

29、志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因产生原因u 英语偏倚（英语偏倚（English language bias）u 文献库偏倚（文献库偏倚（Database bias）（二）定位偏倚（二）定位偏倚产生原因产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用被作为参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 （三）引用偏倚（三）引用偏倚产生原因产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，阳性

30、结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析分析中中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效分析中如果包括重复数据会高估疗效 （四）多次发表偏倚（四）多次发表偏倚产生原因产生原因通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除究被选择，而阴性结果的研究被排除（五）有偏倚的入选标准（五）有偏倚

31、的入选标准uMeta分析检查上述偏倚的最佳途径分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析u检查偏倚的程度检查偏倚的程度漏斗图分析（漏斗图分析（funnel plots）计算失效安全数（计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）二、偏倚的检查二、偏倚的检查u漏斗图漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图u漏斗图分析漏斗图分析 1.1.根据图形的不对称程度判断根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无分析中偏倚有无 2.2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实（一）漏