铂类不良反应及处理

1、五种销类药物细对比柏类抗月中瘤药物的研究最早兴起于50年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg首次发现顺柏具有抗月中瘤活性，从此打开柏类药物抗月中瘤的市场。有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有70%80%以铝为主或有柏类药物参加配伍。柏类抗月中瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。目前国内常用的柏类抗月中瘤药物共有五种，第一代顺柏，第二代卡柏及奈达伯，第三代奥沙利柏及洛柏，五种药物的作用机制类似，但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？|一、五种钳类药物的基本情况1代：顺柏一一1979年首次在

2、美国上市，是第一个上市的柏类抗月中瘤药物，应用广泛，但它缺乏对月中瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用。2代：卡柏美国施贵宝公司、英国癌症研究所及JohnsonMatthey公司于1986年合作开发，是进入临床的第2个铝类络合物。结构上以环丁烷二竣酸取代顺柏分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。特点如下：（1）化学稳定性好，水溶性是顺柏的17倍；（2）胃肠道等毒副反应程度低于顺柏，病人耐受程度较高；（3）卡柏与顺柏具有相同的载体基团，对顺柏产生耐药性的患者，再用卡柏时效果也不佳。奈达柏（中国未上市）一一本盐野义制药公司研制开发，于1995年6月首次在日本上市。结构上以乙醇酸取代顺柏分子上的

3、两个氯离子，溶出度大约是顺柏的10倍，作用比顺柏好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致，给予小鼠同样剂量的奈达柏和顺柏时，前者在肾脏的累积量仅为顺柏的40%。3代：奥沙利柏一一草酸-（反式-1-1,2-环己烷二胺）合柏的全称，是由瑞士Debiopharm公司研制开发，1996年法国Sanofi公司生产销售。作为一种稳定的、水溶性铝类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗月中瘤活性的柏类抗月中瘤药物，对耐顺柏的月中瘤细胞亦有作用。洛柏一一二氨甲基-环丁烷-乳酸合柏，由德国开发。2002年，我国海南长安国际制药从德国ASAT公司独家购买了在中国的专利权和生产销售权。

4、2005年，经国家食品药品监督管理局（SF-DA）批准，作为国家一类新药上市。具作用机制除影响DNA的合成、复制以外，还可以影响原月中瘤基因c-mye的表达。而c-mye的表达与月中瘤的发生、凋亡和细胞增殖有关。二、五种钳类药物各自适应症1 .顺柏是治疗小细胞和非小细胞肺癌，头颈部月中瘤、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌的首选药物之一。2 .卡柏除可作为小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种月中瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8种月中瘤的次选治疗药物。3 .奈达柏获准的适应证有小细胞和非小细胞肺癌、头

5、颈部癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。4 .奥沙利柏所独有的二氨基环己烷基团避开了顺柏的某些耐药机制（如错配修复缺陷和旁路复制机制）因此，奥沙利柏具有与顺柏不同的广谱抗月中瘤活性，对结直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于胃癌、肝癌。5 .洛柏主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。|三、五种钳类药物各自使用方法1 .顺柏：用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。2 .卡柏：先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，再用5%葡萄糖注射液稀释至0.5mg/ml,避光输注。3 .奈达柏：临用前，用生理盐水溶解后，稀释至250-500ml,静滴60分钟以上，滴完后再补液1000-15

6、00ml。4 .奥沙利柏：先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉滴注2h。5 .洛柏：5%葡萄糖250ml静7®2h。|三、五种钳类药物不良反应对比1 .胃肠道不良反应：顺柏严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性；卡柏的胃肠道反应较顺柏轻微且少见，停药12周可恢复；奈达柏的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为43.2%和32.4%;作为第3代铝类药物的奥沙利柏和洛柏的胃肠道反应最轻。（顺柏卡柏、奈达伯奥沙利柏、洛柏）2 .肾毒性：顺柏的肾毒性最严重，即使为抗癌活性最佳剂量时，肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损

7、伤，见于用药后1015d,多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。作为第2代铝类药物，卡柏和奈达柏的肾毒性明显轻于顺柏。而第3代铝类药物如奥沙利柏和洛柏，肾毒性更是大大降低。（顺柏卡柏、奈达伯奥沙利柏、洛柏）3 .血液毒性：顺柏的血液毒性较严重，白细胞减少的发生率为27%。卡柏的骨髓抑制作用更为强烈，不仅使白细胞减少，同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达柏的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80%。奥沙利伯单独用药时，引起骨髓抑制较少见，洛柏的血液毒性与奥沙利柏相似。（奈达伯卡柏顺柏奥沙利柏、洛柏）4 .神经毒性：顺柏：主要表

8、现为神经末梢障碍，视神经乳头水月中和球后视神经炎，听神经损害，严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡柏：神经毒性较小，产生症状与顺柏类似，但症状较轻。奈达柏：主要耳神经系统毒性反应。奥沙利柏：神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7d。约12%的患者发生急性喉痉挛，85%95%的患者遇冷会激发和加重。洛柏的神经毒性较轻，1.3%的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5%的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。（奥沙利伯奈达伯卡柏顺柏洛伯）|四、总结综合各方面对比，简单来说，顺柏应用于多种肿瘤均有较好的疗效，但因显著的肾

9、毒性，需在用药前进行水化利尿，其他不良反应亦较重，一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。卡柏不良反应轻于顺柏，但抗月中瘤作用也稍弱于顺柏，抗癌谱较窄，对食管、膀胱月中瘤不敏感。奈达柏有最显著的耳毒性，日本上市，未纳入NCCN指南，循证学依据较少。奥沙利柏主要应用于消化系统月中瘤，结直肠癌效果显著。有神经毒性，经积极预防可避免。洛柏于中国上市，目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病，大型临床实验的循证学依据尚少。常见销类抗肿瘤药物4大类不良反应处理B应该说化疗是癌症绕不开的话题，基本上已经沉淀为癌症治疗的基石。据统计，在我国医院化疗治疗方案中，以顺粕为主或有顺粕参加配伍的方案占所有化疗方

10、案的70%80%。通过这些数据表明，粕类药物在化疗方案中占有举足轻重的地位。但不可否认的是，粕类药物在临床应用过程中具有诸多方面的毒副作用，大大限制了其在临床上的使用和发展。本文从胃肠道、肾、血液和神经系统等方面就临床常见的粕类抗肿瘤药所产生的不良反应进行分析比较，并提出一些防治办法。1,胃肠道毒性由于粕类药物对增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有抑制作用，因此几乎所有粕类药物都会产生不同程度的胃肠道刺激，主要表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹痛等，严重者甚至出现血性腹泻。胃肠道毒性顺粕严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性，急性呕吐一般发生在给药后1-2h卡粕的胃肠道反应较顺粕轻微且少见，多为I

11、出度，IV度很少发生，停药1-2周可恢复；奈达粕的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为43.2%和32.4%;第3代粕类药物奥沙利粕和洛粕的胃肠道反应最轻单独应用奥沙利粕的患者中大约有10%出现严重的恶心和呕吐，4%出现严重腹泻;单独应用洛粕时，仅有6.7%的患者呕吐比较严重，14.8%患者发生恶心，3.5%的患者发生腹泻。不难发现，随着新型粕类药物的发展和应用，粕类药物的胃肠道毒性在逐渐降低。防治对策治疗呕吐5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗药：目前，5-HT3受体拮抗药昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼等在临床上广泛用于化疗引起的呕吐。多巴胺受体拮抗药：主要通过阻断中枢化学敏感区和胃肠神经末

12、梢的多巴胺受体来达到止吐的作用，如甲氧氯普胺，此类药物偶有锥体外系反应发生，为了加强疗效可与5-HT3受体拮抗药合用。地塞米松：为预防迟发症状，可口服地塞米松，单独使用或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用均可。治疗难治性呕吐：对于难治性呕吐目前治疗的手段不多，主要是应用大麻类、加巴喷丁等9。治疗腹泻：对于化疗药以及应用干扰素和白介素11(IL-11)带来的腹泻应注意以下几个方面：多食低纤维素高蛋白食物；多休息，避免食用对胃肠道有刺激的药物；必要时静脉补充体液和电解质；腹泻次数每天超过5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。2肾毒性粕类药物的肾毒性主要由粕元素在肾脏中的沉积引起，不同的粕类药物粕元

13、素沉积程度不同，进而出现不良反应的程度不同。肾毒性顺粕的肾毒性最严重。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见于用药后1015d,多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。卡粕作为第2代粕类药物，其肾毒性明显轻于顺粕。用药者约25%肌酊清除率下降，25%尿酸增加，16%血尿素氮增加。卡粕与有肾毒性药物联合使用会增加肾毒性，剂量应调整。第3代粕类药物如奥沙利粕和洛粕，肾毒性更是大大降低。奥沙利粕给药后24h内从尿中排泄的原型粕与总粕的量分别为28%和76%。因此，肾功能不全的癌症患者应尽量使用奥沙利粕，而避免使用顺粕。肾毒性防治：预先饮水或输液为了减少粕元素在肾脏的沉积，减轻粕类药物的肾毒性，在

14、给药前可预先饮水或输液12升。给予硫代硫酸钠：硫代硫酸钠与顺粕结合后可减少顺粕的活化程度，并且其在肾脏的浓度较高，能够减少顺粕在肾小管的重吸收。给予细胞保护药：另外，一些细胞保护药如氨磷汀、有机硒制剂、谷胱甘肽、维生素C等都能起到保护肾小管、降低粕类药物肾毒性的功效。3 血液毒性粕类药物所产生的血液毒性最常见的为骨髓抑制，表现为白细胞、粒细胞、血小板的减少。顺粕的血液毒性较严重，有明显的骨髓抑制作用，白细胞减少的发生率为27%。卡粕的骨髓抑制作用更为强烈，是其主要的不良反应，不仅白细胞减少，同时血小板减少的发生率也较高，在治疗1428d后白细胞数量最低，1421d后血小板数量最低，后持续23周

15、左右可恢复正常奈达粕的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80%,高于其他粕类。奥沙利粕单独用药时，引起骨髓抑制较少见，以白细胞和血小板减少最明显，血小板的减少与药物剂量密切相关。当给药量小于90mg/m2时，无血小板下降；给药量为135150mg/m2时，血小板下降发生率为13%;给药量为175200mg/m2时，血小板下降发生率为28.5%,血液毒性中等。洛粕的血液毒性与奥沙利粕相似，在洛粕剂量限制性毒性中，血小板减少最为强烈。约有26.9%的实体瘤患者血小板数低于50X109l-1；在已接受大剂量化疗后的卵巢癌患者中，血小板减少发生率

16、达75%;血小板降低常在注射后2周开始，下降后1周恢复到10X109L"。血液毒性防治纠正白细胞减少：这个过程可分为预防和治疗两个阶段，可分别应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。纠正血小板减少：IL-11是目前临床上被批准可用于提高血小板的细胞因子，推荐剂量50wg/（kgd）,一般至少在化疗624h后使用，有发生重度水钠潴留的风险。纠正贫血：肿瘤对造血系统的破坏和抑制以及化疗引起的骨髓损伤均可以导致贫血的发生。一般成年男性血红蛋白v120g/L、成年女性血红蛋白v110g/L为贫血。当患者外周血红蛋白男性v110g/L、女性v100g/

17、L时可以应用促红细胞生成素建议150IU/kg,每周3次；4周后红细胞提高小于0.1g/L,用量可提高至300IU/kg,每周3次；8周仍无效应停药。促红细胞生成素的不良反应有高血压、脑卒中和静脉血栓等，与血细胞比容的增加有关，血细胞比容0.4时应停用。4 神经毒性粕类药物的神经毒性是由其在大量杀死癌细胞的同时不可避免地引起正常神经细胞的坏死和凋亡所导致的，临床表现为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性和听神经毒性等。神经毒性顺粕的神经毒性主要表现为神经末梢障碍，出现上下肢体麻木感，感觉迟钝，视神经乳头水肿和球后视神经炎。另外顺粕的听神经损害还会导致耳鸣、耳聋、头昏等症状，严重者可导致不可

18、逆的高频听力丧失。卡粕的神经毒性较小，产生症状与顺粕类似，但症状较轻。奈达粕可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。奥沙利粕的神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7d。约1%2%的患者发生急性喉痉挛，表现为呼吸困难和感觉吞咽困难。85%95%的患者遇冷会激发和加重。奥沙利粕的积累性慢性神经毒性主要表现为多个用药周期后出现的感觉异常，一般在治疗69个周期后。奥沙利粕的剂量累积到780850mg时，10%15%的患者会逐步出现感觉异常，表现为运动和感觉障碍。洛粕的神经毒性较轻，1.3%的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5%的