沙利度胺的临床应用（课堂PPT）

1、1沙利度胺的临床应用沙利度胺的临床应用简阳市人民医院肿瘤科 陈炀备注：部分内容来源于网络，版权归原作者所有，若有不妥之处请联系处理。备注：部分内容来源于网络，版权归原作者所有，若有不妥之处请联系处理。2发展历程发展历程1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1 1 近800项有关沙利

2、度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用抗肿瘤作用1991年1998年1. A.Keith stewart. Science 17 january 20143沙利度胺分子结构沙利度胺分子结构沙利度胺：里程碑式的手性药物沙利度胺：里程碑式的手性药物是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1 分子式是C13H10N2O4在生理PH条件下有两种旋光异构体 S异构体具有致畸作用致畸作用 R异构体有有镇静作用镇静作用两种异构体能互相转换3D image of thalidomide1.中国药典（2010版）4

3、药代动力学药代动力学沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明：研究表明： 8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其1 吸收半衰期为5 h，消除半衰期为1 h； 血浆浓度达峰时间为4.394.391.27 h，峰值为1.150.2 mg/L，血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性具有极低的急形毒性； 口服后无明显的肝脏代谢无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用是非酶水解作用，在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少肾排泄物参与很少，因此药物相互作用的危险性并不大;

4、其药物分布及代谢的个体差异甚微2。1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5.2.中国药典（2010版）5药药代代动动力力学学：BBB沙利度胺可穿过血脑屏障沙利度胺可穿过血脑屏障 Gisele Colleoni et al. Eur J Haematol 2003 : 70 : 198199 Yutaka Hattori et al. Eur J Haematol 2006 : 76 : 358359 Stacey Berg et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012 April

5、 ; 69(4): 943947.BBB：blood-brain barrierCSF penetration2012，Basic【3】：T:42% vs L:11%2006，LMM【2】：30%60%2003，LMM【1】：Clinical effectfirst6药理作用药理作用1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide J. Lancet,2004,363（94

6、23）：1802-18117.免疫调节 6.抗纤维化 5.抗肿瘤 4.抗血管新生 3.抗炎 2.镇静 1.止吐 7. 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF- IL-1 IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT3thalidomide 1,2沙利度胺：镇静沙利度胺：镇静- -抗炎抗炎- -免疫调节免疫调节inhibit72004 JCO：沙利度胺的作用机制：沙利度胺的作用机制IL-2-IFN释放细胞毒介质NK细胞3、抗肿瘤作用、抗肿瘤作用2、抗血管新生、抗血管新生1、抗炎作用、抗炎作用血管沙利度胺12123 激活诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺单核细胞CD8细胞基质细

7、胞123453Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.8临床应用临床应用 各类炎性疾病 肿瘤科的应用9适适应应症症 & 指指南南1./wiki/Thalidomide；2. 1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.中国药典2010版 10适适应应症症 & 指指南南FDA： 食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）； T

8、GA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局； Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准； Off-label：超适应症，参与保险计划；1./wiki/Thalidomide；2. 1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.中国药典2010版 11适适应应症症 & 指指南南1./wiki/Thalidomide；2. 1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.中国药典2010

9、版 12中国药典中国药典20102010版版沙利度胺沙利度胺【药典（二）；医保（乙）药典（二）；医保（乙）】第十三章第十三章 解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药P1013P1013【适应症适应症】为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好的临床疗效。第二十五章第二十

10、五章 皮肤科用药皮肤科用药P1366P1366【适应症适应症】内服适于各型麻风反应麻风反应如发热、结节红斑、淋巴结肿大、关节肿痛等，光敏性皮肤病如多形性日光疹，日光性痒疹。也可用于结节性痒疹、盘状红斑狼疮、白塞病、泛发扁平苔癣、坏疽性脓皮病等的治疗。 文献报告本药还可用于移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性难治性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗。第二十八章第二十八章 口腔科用药口腔科用药P1450P1450【适应症适应症】用于坏死性黏膜腺周围炎、盘状红斑狼疮、扁平苔癣、白塞病、肉芽肿性唇炎等。适适应应症症范范围围：China13肿瘤科的临床应用抗肿瘤

11、治疗对症治疗营养支持治疗14沙利度胺抗沙利度胺抗VEGF作用机制：作用机制：沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控制VEGF转录的上游启动子（GC rich promoter）中，从而抑制VEGF mRNA的转录，进而减少VEGF的表达。Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1456-14671516171819肿瘤科的临床应用对症治疗 镇静-起效快，副反应轻。同时属非甾体抗炎药，有镇痛作用，对癌痛有帮助，特别适合癌痛病人。 镇吐-效果确切，副反应轻。对放疗所致呕吐有较好效果，同时有止泻作用，可减轻放疗所致纤维化和腹泻。20肿瘤科的临床应用营养治

12、疗 改善恶病质推荐用药，甲地孕酮长脂肪，而沙利度胺长肌肉，二者联用增体重。 镇静、止吐、止泻、止痛、抗炎、抗纤维化，沙利度胺简直就是为放化疗而生的神药！一药抵数药！2122总结应用总结应用靶向耐药DFS/PFSRad-OU/P/ECINV、CTIDQoL头颈部胸部腹部脑胶质瘤（GM）鼻咽癌（NPC）食管癌（EC）肺癌（N/SCLC）乳腺癌（BC）胃癌（GC）肠癌（CRC）肝癌（HCC）胰腺癌（PC）前列腺癌（PC）宫颈癌（CC）卵巢癌（OC）其它（）妇科恶液质（CACS）终末期FDA：Orphan-onlyEANO：Progression， 贝伐贝伐中国指南：中国指南：TMZ+T胸/腹水（PE

13、/Asc）专家共识专家共识23备注2017年版医保目录首次将沙利度胺归类：年版医保目录首次将沙利度胺归类：抗肿瘤药及免疫调节剂抗肿瘤药及免疫调节剂24不良反应及对策不良反应及对策1.致畸性：致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。2.嗜睡、头昏：嗜睡、头昏：夜间一次性给药。3.便秘：便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。4.皮疹皮疹/皮肤改变：皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。5.水肿：水肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减量或停药。 6.神经性毒性（神经性毒性（PN）：）：密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素B片同服。7.静脉血栓栓塞（静脉血栓栓塞（

14、VTE）: 应被密切监测，如果有VTE的临床证据或风险，应常规抗凝（小剂量ASA：75mg）。25 以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量；以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量； 一般起始一般起始50-100mg/d，每周增加，每周增加50mg，直至，直至200mg/d，维持减半；，维持减半； 早期的标准方案早期的标准方案+T+T并单并单T T维持治疗；维持治疗； 初始方案缓解后的维持治疗；初始方案缓解后的维持治疗； 复发难治，传统复发难治，传统+T+T，或单，或单T T； 炎症性疾病；炎症性疾病； 血管增生性疾病；血管增生性疾病； 小分子，穿透强，弥散广；小分子，穿透强，弥散广； 多靶点多靶点TNF-

15、，VEGF，CRBN，Versican； 手性药物手性药物R，S ；小结小结沙利度胺，疑难杂症好帮手沙利度胺，疑难杂症好帮手26刘云鹏教授（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任）沙利度胺有效预防高致吐性化疗药物所致CINV:一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照2017年8月30日，由中国的研究团队开展的，沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲期临床研究CLOG 1302结果在JCO（美国顶级杂志）上发表。该研究入组了656名既往未接受过化疗，拟接受高致吐性化疗（包括接受含顺铂方案或表柔比星/多柔比星50mg/+环磷酰胺方案）的恶性肿瘤患者。入组患者

16、被随机分配至THD组或安慰剂组，两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗，THD组联合100mg bid d1-5的沙利度胺，对照组服用等量安慰剂。评估在第1-5天的恶心、厌食。不良反应为轻至中度，THD组有镇静增加、头晕、便秘和口干，但是比化疗的后生活质量还是好多了。 结论：在地塞米松和帕洛诺司琼基础上联合沙利度胺可以显著改善初次化疗患者使用高致吐性化疗药物引起的延迟性恶心呕吐。新进展：治疗化疗延迟性呕吐27沙利度胺荣登2017年第6届CSCO-CMT中国临床肿瘤学年度进展评选十大研究28思考思考Thal抑制炎性因子表达，抑制炎性因子表达，既抑制转录启动，又抑制既抑制转录启动，又抑制转录效率，是转

17、录效率，是“釜底抽薪釜底抽薪”式的式的Suvro Chatterjee et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1456-146729潜在靶点潜在靶点DNA配体配体TNF-VEGFIL-6IL-1VersicanMYC受体受体TNF-RVEGF-RIL-6RIL-1RTocilizumabSorafenib BevacizumabInfliximabAdalimumabEtanerceptcanakinumabmonoclonal antibodyThalidomide生物制剂生物制剂:通过中和目标靶点（配体通过中和目标靶

18、点（配体/受体）受体）T:阻断信号传导，是阻断信号传导，是“擒贼擒王擒贼擒王”式的式的CRBNPD-L1PD-1Pembrolizumab, NivolumabAtezolizumab, DurvalumabCD20Rituximab Docetaxel 30肿瘤耐药逆转思考肿瘤耐药逆转思考生物制剂生物制剂+沙利度胺沙利度胺“擒贼擒王擒贼擒王”；1.1.直击致病因子；直击致病因子； 2.2.起效快；起效快；3.3.近期疗效好；近期疗效好；耐药耐药/ /复发；复发；通路冗余；规避通路；1.通路再激活；起效慢；起效慢；“釜底抽薪釜底抽薪”；1.1.作用于靶点初始合成；作用于靶点初始合成； 2.2.多靶点；多靶点；3.3.长效；长效；生物制剂生物制剂沙利度胺沙利度胺优优势势劣劣势势联合治疗：增强型靶向治疗，同一通路上下游共同阻击；联合治疗：增强型靶向治疗，同一通路上下游共同阻击；替代治疗：替代生物制剂；替代治疗：替代生物制剂；挽救探索：耐药逆转。挽救探索：耐药逆转。4.反馈性补偿；5.针对性抗体；6.靶向治疗靶向治疗+ +免疫调节剂免疫调节剂是否开辟了一条优势互补的治疗新策略？是否开辟了一条优势互补的治疗新策