国内外GMP应用

1、制药工程2011-01-13GMP应用研究李超1101709066药学院1.前言GMP是英文 Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是 良好 操作规范”，或是优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产 品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业 的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、 质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作 业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加 以改善。简要的说， GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理 的生产过程，完善的

2、质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过 程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP ,是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生， 是提高药品质量的重要措施。国家药品监督管理局自 1998年8月19日成立以来，十分重视药品 GMP 的修订工作，先后召开多次座谈会，听取各方面的意见，特别是药品GMP的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修订工作。药品生 产质量管理规范（1998年修订）已由国家药品监督管理局第9号局长令发布，并于1999年8月

3、1日起施行。我国实施药品GMP以来，经历了近30年的发展历程。广大药品生产企业 在发展过程中，经历了从药品概念的引入，到药品生产过程的具体实践。时至今 日，中国药品生产发展到了一个关键时期1。早在80年代，根据中华人民共和国药品管理法。国家卫生部颁布了我国第 一部药品生产质量管理规范。1992年又进行了修订。1998年，国家药品监督管 理局组建后，加大了药品GMP实施的进度和工作力度。1999年，国家药品监督 管理局第9号令发布药品生产质量管理规范（1998年修订）和附录（国药管 安1999168号），采取了分阶段、分步骤实施的规划，组织对药品生产企业进行 了药品GMP认证。目前，中国境内所生

4、产的化学药品、化学原料药、药品制剂 全部符合GMP规定和要求。同时。也推进了中药饮片和医用氧气的药品生产 GMP认证工作2。2 .我国GMP应用现状目前我国通过GMP认证的药品生产企业约4700多家，在实施药品GMP认 证的同时，国家食品药品监督管理局相关部门也加大了对药品生产企业和生产过 程的监督检查。如采取多种形式的跟踪检查、 飞行检查；对一些高风险产品生产 企业如血液制品、疫苗、中药注射剂和重点监管的生产企业，还创新了一些监管 方式；实施了派驻监督员制度；开展了药品质量授权人制度的推进和实施工作。 目前。各地药品生产企业正在积极地进行。 在监督检查工作过程中，依法对违规 企业采取一系列警

5、告、限期改正、停产整顿等处罚措施，对一些严重违反药品生 产质量管理规范的企业还进行了召回产品、吊销许可证及收回药品 GMP证书等 处罚4。自1988年我国第一部药品生产质量管理规范发布实施以来 我国药品行 业的GMP经历了 17年的发展，在17年的时间里，通过GMP认证的企业近4000 家，占全部制药企业的76%,占国内药品市场份额的近 95%,涵盖了所有临床 用药的常用品种；国内原来 60多家血液制品企业，通过认证 36家 对没有通过 认证的吊销了其生产许可证。通过GMP在我国的实施，提高了企业的质量意识， 促进了制药企业的结构调整和产业升级，在一定程度上抑制了低水平重复；各企业不仅建立了质

6、量管理机构而且专业技术人员的比例也由原来的不足5%提升到15-20%,为保证药品质量稳定奠定了坚实的基础，生产环境也得到了不同程度的改善，生产设备得到了更新换代，科技含量明显提高，自动化水平和生产 效率成倍增加，增强了企业的国际竞争力3 o我国在药品生产企业在 GMP管理中，不仅强调 GMP的认证验收，同时加 强GMP的监督管理规定省、自治区、直辖市药品监督管理局负责对本行政区域 内取得药品GMP证书的药品生产企业进行日常监督管理及追踪检查。 在药 品GMP证书有效期内，应每年追踪检查一次；国家食品药品监督管理局组织 对经其认证通过的药品生产企业实施药品 GMP追踪检查，并对经省、自治区、 直

7、辖市药品监督管理局认证通过的药品生产企业药品GMP实施及认证情况随时进行监督抽查。国家明确了药品 GMP认证检查员的资质和必须具备的条件，建 立了检查员库，并对检查员进行年审，解聘不合格者 3。几十年药品GMP管理实践的经验和体会，反映出现行的药品质量管理规范。 无论是在规范的结构和内容上，还是在标准水平上，不管是生产企业的实施行为， 还是监管部门的监督检查行为，都存在一些不足和需要完善的地方。例如与WHO 和其他先进国家GMP相比，在标准水平上存在一定差距；规范条款内容过于笼 统和原则，指导性和可操作性不强；特别是在软件管理方面具体要求不够全面、 具体；规范的核心内容上缺乏完整的质量管理体系

8、要求，如对质量风险管理、变 更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果检查、供应商审计和批准缺乏具 体要求；对产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划缺乏明确要求等1。在实施过程中，无论是生产企业，还是监管部门监督认证检查员， 大部分精 力都放在硬件上，重视厂房、人流、物流等。对软件管理、实施和检查重视不够。 近年来发生的药害事件和质量事件包括一些不良反应情况， 与我们对软件重视程 度不够密切相关。在监管方面。药品GMP认证工作和药品注册审评审批工作、药品不良反应 监测以及药品领域的稽查工作没有完全形成一个整体，没有形成应有的监管合 力。针对目前实施药品GMP的不足和需要改进的方面，国家食品药品监

9、督管理 局从2005年开始，启动了对现行药品 GMP管理规范的修订工作，组织开展了 国内外药品GMP对比调研。2006年组织12位专家正式启动GMP修订工作， 20062009年，组织了国内外企业、科研、教学、设计等单位的专家一百多人， 先后共召开了十几次大型专家咨询会，历时3年时间，通过学术研讨、座谈交流、 实地考察等，于2009年上半年形成了一个专家修订稿。国内相关协会和团体对 专家修订稿进行了技术评估，总体认为修订稿体现了药品生产质量管理的发展需 要。体现了中国药品GMP发展方向。从结构、内容和标准水平上与国际先进的2009 年 9药品生产质量管理标准基本相当。此修订稿在技术评估的基础上

10、，于 月在全国范围内公开征求意见。3 .发达国家GMP的发展历史及应用现状1906年美国颁布了纯净食品和化妆品法，标志着第一部食品加工方面的 联邦消费者保护法律的诞生。1906年颁布的此法律主要是禁止冒用商标和掺假 食品的洲际和国外贸易。在第一次世界大战期间美国新闻界披露美国食品工业的不良状况和药品生 产的欺骗行径之后，促使美国诞生了食品、药品和化妆品法取代了纯净食 品和化妆品法，开始以法律形式来保证食品、药品的质量，由此还建立了世界 上第一个国家级的食品药品管理机构 美国食品药品管理局（FDA）。食品、 药品和化妆品法提供了食品 GMP的法律基础。第二次世界大战后，科学技术 的发展使人们认识

11、到以成品抽样分析检验结果为依据的质量控制方法有一定的 缺陷，从而产生了全面质量控制和质量保证的概念。20世纪60年代中期，美国开始制定 GMP法规的草案。最初，首先开始实行的是食品的 GMP标准：1969年美国FDA制定了食 品良好操作规范，最初是作为联邦法规法典（CFR）第21部分Partl28公布的。 1977年21CFR Part128进行了重新的编撰，并公布为 21CFR Part11Q 1986年， 美国FDA对GMP进行了最终修订。从2002年底开始，食品安全与应用营养中心组成了 CGMP现代化工作组。 该工作组的目标为审核21 CFR 110部分食品CGMP法规（此后简称CGMP

12、法规） 并确定是否需要将该法规现代化。在FDA的赞助下，东方研究小组有限公司（ERG）进行了理论的研究、专家 的建议，并于2004年提交了研究报告，报告中对食品安全问题和相应的控制措 施进行了研究，并与其他产品的 GMP进行了对比研究。美国CGMP法规的修订，不仅将对美国内部的食品生产、流通产生重要影 响，也将对第三国向美国出口动植物及相关产品产生不同程度影响。美国是中国重要的农产品出口目标市场，有必要对此进行全面、深入研究，做好预警分析和 提出前瞻性应对措施。对许多中国企业来说，此举意味着企业必须重视每一个生产环节的过程，而不是仅仅使终端产品符合标准。美国对CGMP法规的修订无疑给大部分中国

13、食品出口企业带来了新的更大的挑 战。面对挑战，中国食品出口企业唯一能做的便是选择积极关注美国对CGMP法规的修订动态，一旦新法规出台应尽快了解和熟悉法规的具体内容和有关要 求，尽早采取措施应对这一新的变化。4 .国内外GMP实践的差距虽然GMP已经在全世界广泛实行，但对于不同的国家和地区由于具体国情 的差异，在GMP的实践过程中存在不小的差距。我国从1998年开始在制药企业实行 GMP规范，当时的条款是有世界卫生 组织制定的。近年来，随着中国加入世界贸易组织，药品出口增加，逐渐发现在 具体实行过程中，我们与发达国家间还有较大差距：首先，不同国家GMP条款内容有一定差别，侧重点不同。我国 GMP

14、对中 药的相关生产有详细的规定，而在具体一些细节问题上欧盟乃至美国 FDA的要 求则更为详细。不过，在总的原则方面，各国间并无明显区别。其次，在实践过程中，存在较大差异。在人员、设备、工艺的确定和检验， 或是产品质量管理和清洁方面，发达国家的要求更为严格。在GMP认证的过程上，国内外也有不同。国内的认证一般比较简单，对一 些不确定问题没有太多深究，而国外认证在内容上更为全面，过程上更加严格， 要求非常高。5 . GMP发展建议提高我国药品GMP实施水平是一项复杂的系统工程，它不但涉及标准的提 高，而且需要从管理体系、检查制度等方面加以完善，需要一定的监管资金和一 支高素质的检查员队伍来提供必要

15、的保障。 在与国际尽快接轨的同时，还需要结 合我国国情，在坚持我国实施药品 GMP特点的基础上持续改进。要树立先进的 管理理念，明确实施药品GMP认证制度的目的是促进科技进步，促进制药工业 发展和走向世界，促进管理和技术的创新，提高药品质量。5.1 完善药品GMP检查质量保证体系应参照WHO和PIC/S组织推荐的药品GMP现场检查质量保证体系，来 完善我国的药品GMP现场检查质量保证体系，以进一步规范认证工作，保证现 场检查的质量。在完善的质量体系保障下，一项现场检查任务无论由哪个检查员 来实施，都能确保采用相同的标准和相似的检查程序， 并产生基本相同的检查结 果，为实现我国药品GMP与国际接

16、轨以及和其他国家达成互认奠定基础。5.2 理顺药品GMP检查的相关关系药品注册（上市）批准前的现场检查是保证药品质量的重要环节，药品注册（上市）批准应与药品GMP现场检查相关联。新药注册、仿制药注册和进口药品注册 生产场地的现场检查，应严格按药品 GMP要求进行。我国生产的药品和原料药 产品如果要进入欧美等国家和地区的市场， 不但要向进口国药品管理当局提交注 册资料，而且还必须通过该国所认可的药品G脚检查方可准予进口。目前，进口药品或进口分包装药品已占据了国内医药市场较大的份额。但是，对于进口药品注册，我国尚没有开展对境外药品生产企业的 GMP认证检查，管理上尚属空 白。wH0对我国药品监督管

17、理所作出的评估，也曾明确指出过这一缺陷。药品注册（上市）批准前现场检查（Pre-Approval Inspection）,是通过对药品注 册申请人的生产现场考察，了解申请人是否具备生产该品种的条件， 包括是否具 备与该产品生产相适应的生产场地和设备、生产工艺和分析方法是否经过验证、 工艺路线和质量标准是否与申报资料相同、是否具备与生产相适应的人员和质量 管理文件体系等，以确保未来批准上市的药品质量。5.3 建立企业受权人管理制度在药品生产企业中推行受权人（Authorized Person）W理制度是强化药品质量 管理责权的重大举措，国际上成功的经验值得我们借鉴。受权人制度来自欧 盟有关QP(

18、Qualified Person方勺管理制度，欧盟要求每个成员国都应制订 QP的管 理制度，在PIC/S和wH0组织的GMP中将QP改称为受权人。受权人是药品 生产企业授权的对药品质量负有最终责任的关键人员， 所有产品的放行必须由受 权人批准，因而受权人要对进入市场的药品承担质量责任，如果出现质量问题受 权人将有可能受到起诉。建议我国建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必须指定一名质量受 权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上， 如果企业变更受权人必须得 到食品药品监督管理部门的批准。受权人在药品生产企业中通常担任质量总监的职位，全面负责企业所有质量 管理文件的批准、关键物料供应商的

19、批准、工艺验证和关键工艺参数的批准、 关 键生产设备和检测方法的批准、产品质量标准的批准和所有产品的批放行。 由于 受权人肩负的责任重大，要求受权人必须要经过资格考试，应具有医药相关的知 识，并具有5年以上的制药行业技术管理经验，通过资格考试的受权人可以在食 品药品监督管理部门登记，药品生产企业只能向已经登记的有资格的人员授权， 在企业和受权人之间要有合乎规范的聘用合同。 合同中要允许受权人根据国家的 规定独立进行批放行的审查，其决定权不得受到企业法人或董事会的干扰。受权人在执行其责任之前必须要经过食品药品监督管理部门的专门培训，培训内容包括行业规范、GMP法规和职业道德等方面。应特别强调在处

20、理药品质 量问题时要把公众利益放在第一位，遇到压力时应首先考虑向食品药品监督管理 部门报告。一个企业可以有多名技术人员具有受权人资格，但被企业正式授权的只能有 一人。当一名受权人出现工作变动时， 企业可以改变受权人的人选，但任何变动 都应得到食品药品监督管理部门的批准，并要求企业说明真实的原因。受权人管理制度的实施是与国际 GMP标准接轨的一个重要方面，国际GMP 标准中把所有与产品质量相关的责任全部赋予质量管理部门，之所以把质量部门负责人的责任放在最重要的位置，就是因为这个人是企业的受权人。而我国目前 没有受权人制度，因此即使表面上对GMP规范做了修订，而且达到了与国际GMP相似的标准，但在

21、执行上由于企业没有受权人对产品质量进行控制，仍然 不能真正做到在管理理念上与国际 GMP标准达成一致。因此受权人管理制度的 建立和实施应当与药品GMP规范的修订配套进行。6 .总结探讨我国与国际通行的药品 GMP之间的差距与不足，分析国际通行药品 GMP的科学先进性，目的是使我们明了：当发展成为硬道理、科学技术是第一 生产力、实事求是为生命的时候，必须审慎的考虑好具体法规的制定和操作的运 作，必须切实的体现对 生命”的珍惜！药品GMP本身是外来的，我国推行药品 GMP认证制度就是与国际接轨的 努力，国际一体化和市场国际化是必然趋势，认可标准的趋同也是必然趋势。我 们要考虑的不是采不采用国际通行

22、标准的问题， 而是采用国际通行标准在一定时 期内的程度问题、全部采用国际通行标准的速度问题、 国际通行标准中应有中国 的贡献问题。总之，伴随着中国的发展，药品生产已经有了在世界上占有重要地 位的机会，药品GMP要为此创造条件，通过采纳和消化先进国家的先进管理理 念，融合我国创造的先进管理理念，提高我国药品 GMP的国际地位。参考文献1. 我国药品GMP实施现状及修订进展.政策与改革，2009年，第11期2. 张志敏.实施GMP与目前白工作.中国药事,2009,第5期3. 周国安.对我国GMP的几点思考.中国药事，2006,第4期4. 陈一丹.试论我国GMP的发展现状.科技信息，2009,第33

23、期5. 药品生产质量管理规范(1992年修订)，卫生部令第27号，1992.6. 国家药品监督管理局.关于全面监督实施药品GMP认证有关题的通告Z.国食药监安L2003, 288 号.7. Artois Claude; Didelez Jean; Florent Patrick; Godeau, Guy. Current good manufacturing practice (cGMP) compliance for production rooms. Encyclopedia of Industrial Biotechnology (2010), 3 1835-18498. Junker,

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