第二章 逆合成法

1、第二章第二章 逆合成法逆合成法Chapter 2 Retrosynthetic approach主要内容主要内容2.1 逆合成法的涵义（逆合成法的涵义（definition）2.2 有机反应的类型（有机反应的类型（pattern） 2.3 原料的选择（原料的选择（selection of staple）2.4 设计合成路线的具体步骤（设计合成路线的具体步骤（procedure）2.5 书写合成路线的通则（书写合成路线的通则（generalization） “逆合成法逆合成法”- 是有机合成路线设计最简单、最基本的方是有机合成路线设计最简单、最基本的方法。其他的一些更复杂的合成路线设计方法，法。

2、其他的一些更复杂的合成路线设计方法，都是建立在本方法的基础之上的。都是建立在本方法的基础之上的。 2.1 逆合成法的涵义逆合成法的涵义（definition） 顾名思义，逆合成法就是与合成路线方向顾名思义，逆合成法就是与合成路线方向 相反的方法。或叫做相反的方法。或叫做“倒退的合成法倒退的合成法”。 也叫也叫反向合成反向合成（antithetic synthesisantithetic synthesis）。）。 我们知道，我们知道，“合成合成”一般由简单原料开始，逐一般由简单原料开始，逐步发展成为复杂的产物，其过程可以认为是逐步步发展成为复杂的产物，其过程可以认为是逐步“前进前进”的。的。

3、即即：甲甲试试剂剂条条件件试试剂剂条条件件试试剂剂条条件件乙乙丙丙丁丁原原料料产产物物这一系列的反应过程，称为这一系列的反应过程，称为“合成路线合成路线”。 而而“逆合成法逆合成法”是从产物或目标分子出发，是从产物或目标分子出发，由后倒推，逐步回复，直至推出由后倒推，逐步回复，直至推出“适当的原料适当的原料”为止。为止。 因这一推导过程恰恰与合成的步骤顺序相反，因这一推导过程恰恰与合成的步骤顺序相反，所以得名所以得名“逆合成法逆合成法”。 只要每一步回推得合理，联系起来就必然得只要每一步回推得合理，联系起来就必然得出合理的合成路线来。出合理的合成路线来。试试剂剂？条条件件？乙乙丙丙丁丁原原料料

4、即即：甲甲发发生生？反反应应试试剂剂？条条件件？发发生生？反反应应试试剂剂？条条件件？发发生生？反反应应TM“逆合成法逆合成法”常用于：常用于： 1. 1. 天然产物的结构验证；天然产物的结构验证； 2. 2. 为理论需要而设计的新奇分子；为理论需要而设计的新奇分子； 3. 3. 开发新产品及寻找最佳性能分子等。开发新产品及寻找最佳性能分子等。 例如例如，某工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合成法，某工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合成法 设计其合成路线。设计其合成路线。分分析析：CH3COCH2COOEt? ?CH3COOEt? ? ? ? ?CH3COOHCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH

5、2农农副副产产品品Claisen缩合缩合酯化酯化氧化氧化氧化氧化合成：合成：（将推导的过程反串起来，加上充分的条件将推导的过程反串起来，加上充分的条件）CH2=CH2(1)H2SO4(2) H3OCH3CH2OHO2(空空）, , Ag CH3CHOO2,压压力力，1 11 10 0o oC C200oCCH3COOHCH3CH2OH,H回回流流CH3COOEt(1)EtONa(2)H3OTM（注：注：表示左边的物质由右边的物质合成）表示左边的物质由右边的物质合成） 综上所述，综上所述，“逆合成法逆合成法”就是就是“以退为进，化繁为简以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。的合成路线设计法。 但

6、是，还必须指出：纸面上看来合理的合成但是，还必须指出：纸面上看来合理的合成路线，并不一定就是该地、该时、生产上适用的路线，并不一定就是该地、该时、生产上适用的路线，还需要通过实践的检验，才能最后确定它路线，还需要通过实践的检验，才能最后确定它在生产上的适用价值。在生产上的适用价值。2.2 有机反应的类型有机反应的类型（pattern） 我们知道，有机分子是由碳骨架和官能团两部分组我们知道，有机分子是由碳骨架和官能团两部分组成的。所以根据二者的成的。所以根据二者的变变与与不变不变，可以把有机反应分，可以把有机反应分为以下为以下四种四种类型：类型： 一、骨架与官能团均无变化一、骨架与官能团均无变化

7、例例1 1. .COOHCOOH稀稀NaOH,回回流流例例2 2. .KOH/ROH170oC以上两例，变化的是官能团的位置。以上两例，变化的是官能团的位置。二、骨架不变，官能团变二、骨架不变，官能团变 苯及其同系物的亲电取代反应，就是苯环结构未变，苯及其同系物的亲电取代反应，就是苯环结构未变， 只是官能团发生了改变。只是官能团发生了改变。 例例. .MeHNO3+H2SO4MeNO2KMnO4/HCOOHNO2三、骨架变，官能团不变三、骨架变，官能团不变 重氮甲烷与环己酮进行的扩环反应，骨架由六元环重氮甲烷与环己酮进行的扩环反应，骨架由六元环变为七元环，羰基官能团未变。变为七元环，羰基官能团

8、未变。 （主产物）（主产物）例例. .O+ CH2N2CH2NON:-N2O+O四、骨架与官能团均变四、骨架与官能团均变 例例1 1. .HOHOHO例例2 2. .MgBr +O(1)Et2O(2)H3OOH例例3 3. .KMnO4/HCOOH2 （重排反应重排反应）（由小变大由小变大）（由大变小由大变小）其中重要的是其中重要的是骨架由小变大骨架由小变大的反应。的反应。因为许多复杂大分子的合成，常常使用此种类型的反应因为许多复杂大分子的合成，常常使用此种类型的反应所组成的合成路线。所组成的合成路线。 在设计合成路线时，无论是哪种方法，都必在设计合成路线时，无论是哪种方法，都必须考虑到原料的

9、问题。须考虑到原料的问题。 这就涉及到这就涉及到原料的选择问题。原料的选择问题。2.3 原料的选择原料的选择（selection of staple） 一、选择原料的一、选择原料的原则原则 1.1.容易得到；容易得到； 2. 2. 价格便宜。价格便宜。 易得原料易得原料: （1 1）五个碳以下的单官能团化合物；）五个碳以下的单官能团化合物； （一般）（一般） （2 2）环己烷、环己烯、环己酮、环己醇；）环己烷、环己烯、环己酮、环己醇； （3 3）简单的一取代苯衍生物；）简单的一取代苯衍生物； （4 4）含偶数碳的直链羧酸及其甲、乙酯；）含偶数碳的直链羧酸及其甲、乙酯； （5 5）含六个碳以下的

10、直链二元酸及其甲、乙酯。）含六个碳以下的直链二元酸及其甲、乙酯。（教材上表教材上表2.12.1，2.22.2列出了一些常用的商品化原料，供参考。）列出了一些常用的商品化原料，供参考。） 级别级别 名称名称代号代号标签标签颜色颜色使用范围使用范围一级品一级品保证试剂保证试剂( (优级纯优级纯) ) C.R.绿色绿色用作基准物质，主要用用作基准物质，主要用于精密的科学研究和分于精密的科学研究和分析鉴定析鉴定 二级品二级品分析试剂分析试剂 ( (分析纯分析纯) ) A.R.红色红色主要用于一般科学研究主要用于一般科学研究和分析鉴定和分析鉴定 三级品三级品化学纯粹化学纯粹试剂试剂 ( (化学纯化学纯)

11、 ) C.P.蓝色蓝色用于要求较高的无机和用于要求较高的无机和有机化学实验，也能用有机化学实验，也能用于要求较低的分析化学于要求较低的分析化学实验实验 二、化学试剂的二、化学试剂的级别级别（规格规格） 实际生产中还有很多供特殊需要的特种规格实际生产中还有很多供特殊需要的特种规格的试剂，如的试剂，如光谱纯试剂、色谱纯试剂、高纯试剂、光谱纯试剂、色谱纯试剂、高纯试剂、基准试剂、生物试剂基准试剂、生物试剂等。供教学实验使用的还有：等。供教学实验使用的还有：实验试剂实验试剂( (又称又称四级品四级品) )和教学用试剂，它们的纯度和教学用试剂，它们的纯度低于化学纯试剂。低于化学纯试剂。 有些实验还可使用

12、有些实验还可使用工业品工业品。因为不同规格的试。因为不同规格的试剂价格差别很大，必须注意节约，只要能达到实剂价格差别很大，必须注意节约，只要能达到实验的要求，应尽量选用级别较低的试剂，避免越验的要求，应尽量选用级别较低的试剂，避免越级使用造成浪费。级使用造成浪费。 2.4 设计合成路线的具体步骤设计合成路线的具体步骤（procedure） 运用运用“逆合成法逆合成法”设计合成路线，可分为两大步骤。设计合成路线，可分为两大步骤。第一步：分析（第一步：分析（analysis） 1. 1. 原理上的推导。原理上的推导。 从从TMTM出发，分析其结构，逐步化繁为简，反推合成出发，分析其结构，逐步化繁为

13、简，反推合成 路线，找到最终所需的起始原料路线，找到最终所需的起始原料-易得、价廉原料。若易得、价廉原料。若 推出的原料不符合这两项要求，则应放弃，再重新推导。推出的原料不符合这两项要求，则应放弃，再重新推导。 2. 2. 确定合适的合成路线。确定合适的合成路线。 将上面推出的各种可能的合成路线进行比较和试将上面推出的各种可能的合成路线进行比较和试 用，若客观条件不能满足的，则应放弃，再重新推测，用，若客观条件不能满足的，则应放弃，再重新推测， 直至找到切实可行的、实用的合成路线为止。直至找到切实可行的、实用的合成路线为止。第二步：合成（第二步：合成（synthesis） 从原料出发，加上具体

14、条件，书写出完整的合成路线。从原料出发，加上具体条件，书写出完整的合成路线。1. 1. 确定反应的具体条件。确定反应的具体条件。 完成各步反应进行的具体条件，如反应所要求的环境完成各步反应进行的具体条件，如反应所要求的环境（酸性、碱性或中性）、溶剂、温度、压力、催化剂、时间（酸性、碱性或中性）、溶剂、温度、压力、催化剂、时间 等。在选择反应时，应尽可能避免高温、高压、超低温、等。在选择反应时，应尽可能避免高温、高压、超低温、 有毒或昂贵的试剂和溶剂等。有毒或昂贵的试剂和溶剂等。 2. 2. 反应的相应控制。反应的相应控制。 对于多官能团化合物的合成，主要采取：对于多官能团化合物的合成，主要采取

15、： 引引入入导导向向基基保保护护基基（活化或钝化官能团、定位效应等）活化或钝化官能团、定位效应等）（避免分子中其他部位发生反应或破坏等）避免分子中其他部位发生反应或破坏等）例例1. 试设计试设计甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯（有机玻璃的单体）的合成路线。（有机玻璃的单体）的合成路线。 目标分子的结构式是目标分子的结构式是： 我们知道，我们知道，酯酯一般是由醇和酸的酯化得到。一般是由醇和酸的酯化得到。 其中的其中的双键双键怎么得来？怎么得来？ 双键可以通过消去反应、炔烃还原或双键可以通过消去反应、炔烃还原或Wittig反应得到。反应得到。 若用消去反应，常见的有卤代烃脱卤化氢，醇脱水等。若用消去反

16、应，常见的有卤代烃脱卤化氢，醇脱水等。 根据这些分析，用示意式表示如下：根据这些分析，用示意式表示如下：COOCH3COOCH3酯化COOHCOOHCOOH+ CH3OHa脱水b脱水HOHOCOOEtHOCOOEtCNHOBrHCHO +COOHBrCOOHO+ HCN (NaCN + H2SO4)两条路线相比两条路线相比，b b步骤短，易操作，原料价廉、易得，明显优于步骤短，易操作，原料价廉、易得，明显优于a a. .分析分析:COOCH3CNHOONaCN + H2SO4CH3OH,H2SO4TM合成合成:（一举三得一举三得） 从上述例子可以从上述例子可以看出看出： 从目标分子的结构出发，

17、通过合理分析，即可设计出从目标分子的结构出发，通过合理分析，即可设计出多条切实可行的合成路线；多条切实可行的合成路线； 要掌握要掌握“逆合成法逆合成法”，培养合成路线的设计能力，就，培养合成路线的设计能力，就要注意要注意反应前后反应前后分子的结构变化。分子的结构变化。 为此，为此，必须熟悉基础有机化学的知识，掌握一些重要必须熟悉基础有机化学的知识，掌握一些重要的有机反应，的有机反应，才能设计出合理的合成路线；才能设计出合理的合成路线； 反之，通过大量的合成路线设计，也帮助记忆和掌握反之，通过大量的合成路线设计，也帮助记忆和掌握许多重要的有机反应。许多重要的有机反应。例例2.2.试设计试设计对甲

18、氨基苯甲酸水合物对甲氨基苯甲酸水合物的合成路线的合成路线。 目标分子的结构式是：目标分子的结构式是： 商品名是：商品名是：抗血纤溶芳酸抗血纤溶芳酸 代号：代号：PAMBP 目标分子目标分子骨架骨架是一个单环芳烃，一般不必合成。是一个单环芳烃，一般不必合成。 分子中有两个分子中有两个官能团：官能团：-COOH；-CH2NH2 -COOH：可通过芳环上烷基的氧化得到。可通过芳环上烷基的氧化得到。 -CH2NH2：一是卤代烃的亲核取代；一是卤代烃的亲核取代； 二是由二是由CN还原得到，而还原得到，而CN可由重氮盐的可由重氮盐的 取代制得，重氮盐由取代制得，重氮盐由NH2制得，制得， NH2由由NO2还原得到还原得到。H2NH2CCOOHH2O 根据上述分析，结合实际情况，该化合物有以下根据上述分析，结合实际情况，该化合物有以下 四种四种合成路线：合成路线： （1 1）骨架不变，官能团部分变）骨架不变，官能团部分变-对硝基苯甲酸法对硝基苯甲酸法 （2 2）骨架不变，官能团全变）骨架不变，官能团全变-对二甲苯法对二甲苯法 （3 3）骨架不变，官能团全变）骨架不变，官能团全变-对甲基苯胺法对甲基苯胺法 （4 4）骨架不变，官能团部分变）骨架不变，官能团部分变-甲苯法甲苯法 以上四种合成路线，各有千秋，略有差异，都是工业上以