急性脑梗死128例重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓后疗效及安全性观察

1、急性脑梗死急性脑梗死128128例重组组织型纤溶酶原激例重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓后疗效及安全性观察活剂静脉溶栓后疗效及安全性观察温州医科大学附属第一医院神经内科温州医科大学附属第一医院神经内科导导 师：邵蓓师：邵蓓 教授教授研究生：杨雯研究生：杨雯背景背景重组组织型纤溶酶原激活剂（重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant recombinant tissue plasminogen activator, rt-PAtissue plasminogen activator, rt-PA）静脉）静脉溶栓是目前唯一被循证医学所证实有效的急性脑溶栓是目前唯一被循证医学所证实有效的急性脑

2、梗死治疗方法梗死治疗方法但由于其有严格的时间限制且存在脑出血风险，但由于其有严格的时间限制且存在脑出血风险，故溶栓治疗未能在临床上广泛应用故溶栓治疗未能在临床上广泛应用据中国国家卒中登记数据库的资料显示，我国住据中国国家卒中登记数据库的资料显示，我国住院卒中患者静脉溶栓率仅院卒中患者静脉溶栓率仅1.6%1.6%背景背景19951995年的年的NINDSNINDS（National Institutes of National Institutes of Neurological DisordersNeurological Disorders）研究最早证实急性脑）研究最早证实急性脑梗死发病梗死发

3、病3h3h内应用内应用rt-PArt-PA静脉溶栓能有效改善预后静脉溶栓能有效改善预后20082008年的年的ECASS-ECASS-（European Cooperative European Cooperative Acute Stroke Study Acute Stroke Study ）研究证实）研究证实3-4.5h3-4.5h内内rt-rt-PAPA静脉溶栓治疗能改善预后，这为那些无法在卒静脉溶栓治疗能改善预后，这为那些无法在卒中症状发生中症状发生3h3h内溶栓的患者带来了希望内溶栓的患者带来了希望背景背景20102010年一项对年一项对ECASSECASS，ATLANTISATL

4、ANTIS，NINDSNINDS和和 EPITHETEPITHET等研究的荟萃分析结果表明，急性脑梗死等研究的荟萃分析结果表明，急性脑梗死4.5h4.5h内接受静脉溶栓治疗能获益，但超过内接受静脉溶栓治疗能获益，但超过4.5h4.5h的的溶栓风险大于获益溶栓风险大于获益这使得北美、澳大利亚、欧洲、英国的专家纷纷这使得北美、澳大利亚、欧洲、英国的专家纷纷推荐将溶栓治疗时间窗延长至推荐将溶栓治疗时间窗延长至4.5h4.5h，但美国，但美国FDAFDA至至今并未放宽溶栓的治疗时间窗今并未放宽溶栓的治疗时间窗20102010年年IST-3IST-3研究未证实超过研究未证实超过3.0h3.0h溶栓的疗效

5、溶栓的疗效背景背景近年来，随着影像技术的提高，由多模式近年来，随着影像技术的提高，由多模式CT/MRICT/MRI指导的溶栓逐步开展指导的溶栓逐步开展DIASDIAS、DEDASDEDAS两项随机对照研究就是在多模式两项随机对照研究就是在多模式MRIMRI指导下筛选出存在不匹配区的病例，结果表明在指导下筛选出存在不匹配区的病例，结果表明在发病发病3-9h3-9h去氨普酶静脉溶栓仍能改善预后去氨普酶静脉溶栓仍能改善预后DEFUSEDEFUSE研究表明研究表明3-6h3-6h静脉溶栓能提高再灌注率并静脉溶栓能提高再灌注率并且改善预后且改善预后但但DIAS-2DIAS-2研究未能进一步验证该研究此前

6、的结果研究未能进一步验证该研究此前的结果背景背景影像指导下的超时间窗溶栓使治疗更个体化，但影像指导下的超时间窗溶栓使治疗更个体化，但其对医院的基础设施配备有一定要求，临床尚不其对医院的基础设施配备有一定要求，临床尚不能广泛应用能广泛应用疑问：疑问：1.1.溶栓时间窗是否该延长至溶栓时间窗是否该延长至4.5h4.5h？ 2.2.发病超过发病超过4.5h4.5h的患者是否有机会溶栓？的患者是否有机会溶栓？研究对象研究对象2007.12-2013.22007.12-2013.2温州医科大学附属第一医院和附温州医科大学附属第一医院和附属黄岩医院接受属黄岩医院接受rt-PArt-PA静脉溶栓治疗急性缺血

7、性卒静脉溶栓治疗急性缺血性卒中患者共中患者共128128例（其中超过例（其中超过4.5h4.5h的共的共2525例，均采用例，均采用多模式多模式CTCT筛选溶栓）筛选溶栓）预后指标预后指标有效性指标有效性指标（1 1）观察发病后）观察发病后第第3 3个月的改良个月的改良RankRank评分评分（mRSmRS） 预后良好：预后良好：mRSmRS评分评分0-10-1分分安全性指标安全性指标（1 1）观察）观察症状性脑出血症状性脑出血的发生率。的发生率。 症状性脑出血：发病后症状性脑出血：发病后36h36h内经头颅内经头颅CTCT证实的证实的颅内出血，并与患者临床表现恶化（颅内出血，并与患者临床表现

8、恶化（NIHSSNIHSS评分升评分升高高11分或死亡）有时间相关性分或死亡）有时间相关性（2 2）观察）观察3 3个月内的病死率个月内的病死率结果结果0-3h3-4.5h4.5-6h6-9h0-9h病例数病例数44591411128年龄年龄65.49.765.711.263.510.667.66.065.510.2性别性别（男（男%）34（77.3%）33（55.9%）8（57.1%）7（63.6%）82（64.1%）高血压高血压（%）28（63.6%）39（66.1%）10（71.4%）9（81.8%）86（67.2%）糖尿病糖尿病（%）9（20.5%）14（23.7%）4（28.6%）3

9、（27.3%）30（23.4%）心房颤动心房颤动（%）13（29.5%）21（35.6%）5（35.7%）6（54.5）45（35.2%）基线基线NIHSS （中位数）（中位数）11（7-15）13（7-15）12（5-16）12（7-21）12（7-15）表表1 ：128例溶栓病例总体基线资料例溶栓病例总体基线资料图图1：不同治疗时间窗内第：不同治疗时间窗内第3个月预后良好情况个月预后良好情况 结果结果图图2：不同治疗时间窗内：不同治疗时间窗内ICH的发生情况的发生情况结果结果结果结果图图3：第：第3个月改良个月改良Rank评分（评分（mRS）分布）分布 表表2 ：128例溶栓病例有效性及安

10、全性例溶栓病例有效性及安全性0-9h(128)mRS0-1分分48(37.5%)脑出血脑出血25(19.5%)症状性脑出血症状性脑出血10(7.8%)病死率病死率18 (14.1%)结果结果表表3 3 ：0-3h0-3h与与NINIDSNINIDS比较比较0-3hNINDS Part1NINDS Part2rtPArtPAPlacebortPAPlacebo病例数病例数44144147168165年龄年龄65.49.76710661169126613性别（男性别（男%）34（77.3%）102（70.8%）107（72.8%）125（74.4%）123（74.5%）高血压（高血压（%）28（6

11、3.6%）66（45.8%）64（43.5%）67（40.0%）67（40.6%）糖尿病（糖尿病（%）9（20.5%）24（16.7%）21（14.3%）20（11.9%）20（12.1%）心房颤动心房颤动（%）13（29.5%）18（12.5%）20（13.6%）20（11.9%）16（9.7%）基线基线NIHSS(中位数中位数)1114141415时间窗时间窗OTT0-90min90-180min2（4.5%）42（95.5%）71（49.3%）73（50.7%）68（46.3%）79（53.7%）86（51.2%）82（48.8%）77（46.3%）88（53.3%）mRS评分评分(0-

12、1分分)20（45.5%）47（32.6%）27（18.4%）39（23.2%）26 (15.8%)结果结果结果结果0-3hNINDS Part1NINDS Part2rtPA（n=44）rtPA （n=144）Placebo （n=147）rtPA（n=168）Placebo（n=165）脑出血脑出血症状性脑出血症状性脑出血非症状性脑出血非症状性脑出血6(13.6%)4(9.1%)2(4.5%)13(9.0%)8(5.6%)5(3.5%)3(2.0%)03(2.0%)21(12.5%)12(7.1%)9(5.4%)8(4.8%)2(1.2%)6(3.6%)rtPANINDS rtPA（n=3

13、12）NINDS Placebo（n=312）死亡率死亡率6(13.6%)53（17.0%）65(21.0%)结果结果3-4.5hECASS IIIrt-PAPlacebo病例数病例数59418408性别（男性别（男%）33（55.9%）264（63.2%）234(57.3%)高血压（高血压（%）39（66.1%）261（62.4）256 (62.8%)糖尿病（糖尿病（%）14（23.7%）62（14.8%）68(16.6%)心房颤动（心房颤动（%）21（35.6%）53（12.7%）55(13.6%)基线基线NIHSS13910吸烟史（吸烟史（%）16（27.1%）32（7.7%）57(14

14、.1%)时间窗时间窗OTT（min）218239238mRS评分评分0-123（39.0%）219 （52.4%）82 (45.2%)脑出血脑出血症状性脑出血症状性脑出血16（27.1%）6（10.2%）113 （27.0）10 （2.4%）71（17.6）1（0.2%）死亡率死亡率9（15.3%）32 （7.7%）34（8.4%）讨论讨论本研究发病本研究发病9h9h内内rt-PArt-PA静脉溶栓的总体有效率不高静脉溶栓的总体有效率不高为为37.5%37.5%，低于，低于NINDSNINDS研究溶栓组的预后良好率研究溶栓组的预后良好率39%39%0-3h0-3h组预后良好率高于组预后良好率高

15、于NINDSNINDS研究溶栓组（研究溶栓组（45.4% 45.4% vs 39%vs 39%），且明显优于其安慰剂组（），且明显优于其安慰剂组（26%26%），但随），但随溶栓时间的延长，预后良好率越来越低溶栓时间的延长，预后良好率越来越低3.0-4.5h3.0-4.5h疗效降至同疗效降至同NINDSNINDS研究安慰剂组，且明显研究安慰剂组，且明显低于低于ECASS-ECASS-研究的预后良好率（研究的预后良好率（52.4%52.4%）讨论讨论4.5-6.0h4.5-6.0h、6.0-9.0h6.0-9.0h更较经典研究的安慰剂组疗更较经典研究的安慰剂组疗效还要差效还要差 分析其原因，可能

16、为这部分病例的神经功能分析其原因，可能为这部分病例的神经功能缺损轻重程度差别较大缺损轻重程度差别较大通过与国外经典研究的比较，发病通过与国外经典研究的比较，发病3h3h内溶栓治疗内溶栓治疗的有效性最好，随溶栓时间延长有效性降低的有效性最好，随溶栓时间延长有效性降低讨论讨论本组病例症状性脑出血发生率为本组病例症状性脑出血发生率为7.8%7.8%，与，与NINDSNINDS研研究和究和ECASS-ECASS-研究的溶栓组相近（研究的溶栓组相近（6.4%6.4%、7.9%7.9%），），但均明显高于两者的安慰剂组但均明显高于两者的安慰剂组2525例经多模式例经多模式CTCT筛选在筛选在4.5-9.0h4.5-9.0h内溶栓患者，未内溶栓患者，未见症状性脑出血的发生见症状性脑出血的发生 表明溶栓时间窗延长，出血风险并不一定随表明溶栓时间窗延长，出血风险并不一定随之增加。而采用多模式之增加。而采用多模式CTCT筛选或许有助于减少症筛选或许有助于减少症状性脑出血的发生率状性脑出血的发生率讨论讨论病死率是评估病死率是评估rt-PArt-PA静脉溶栓另一个重要安全性指静脉溶栓另一个重要安全性指标标本组患者本组患者3 3个月内总体病死率为个月内总体病死率为14.1%14.1%。随溶栓时。随溶栓时间窗延长，病死率有所增加，但均低于间