大学药剂学文本

1、第十七章 缓释、控释制剂第一节 概述一、定义缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，且能显著增加患者的顺应性。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则

2、一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。二、缓控释制剂的特点 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。一般制剂必须一日几次给药，且每次给药后血药浓度都会出现峰谷现象，缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象，能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内，同时也提高了药物

3、使用的安全性。 每4小时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域；B:可能发生中毒区域。三类制剂血药浓度比较1.常规制剂；2.缓释制剂；3.控释制剂。缓控释制剂的不足在临床应用中对剂量调节的灵活性降低。不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。第二节 缓释、控释制剂的制备和评价一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作

4、用。1、溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小2、扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散零级释放：1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜利用扩散原理达到缓、控释作用方法1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增

5、加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂3、溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能，不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。4、渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。5、离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的

6、重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。二、缓释、控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1.理化因素（1）剂量大小（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性2. 生物因素（1）生物半衰期：半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。（2）吸收：缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。（二）缓释、控释制剂的设计1、药物的选择缓释、控

7、释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。2、设计要求（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求

8、，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。新康泰克本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。聚合物缓释包衣层药物层基丸色衣层新康泰克膜控小丸结构新康泰克药物体内释放柱型图第三节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药、定时钟、闹钟和时控-突释系统。（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释

9、药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统膜包衣定时爆释系统是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（三）柱塞型定时释药胶囊组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。二、口服定位释药系统口服定位释药系统是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位

10、不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。第四节 靶向制剂一、概述靶向制剂又称靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向制剂的三要素成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。靶向制剂的分类按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。按靶向性原动力可分为被动靶向制剂

11、、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。 二、被动靶向制剂系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向德制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。（一）乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。（二）脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。（三）微球药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如

12、蛋白类、糖类、合成聚酯类。（四）纳米粒纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。三、主动靶向制剂是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。（一）修饰的药物载体1.修饰的脂质体（1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体2.修饰的纳米乳3.修饰的微球4.修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球免疫脂质体在脂质体表面接上抗体，具有对靶细胞分子水平的识

13、别能力，提高脂质体的专一靶向性。（二）前体药物和药物大分子复合物1.前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。发挥药效的条件： 使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； 前体药物能同药物的受体充分接近； 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； 产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。2. 药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。药物的大分子复合物借助ERP效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加），一旦

14、药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。四、物理化学靶向制剂 （一）磁性靶向制剂采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。2.磁性纳米粒（二）栓塞靶向制剂a栓塞靶向制剂主要指的是以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。b栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。（三）热敏靶向制剂a热敏靶向制剂是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。b由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状