临床实践指导慢性乙型肝炎最新建议(译文)

1、临床实践指导慢性乙型肝炎：最新建议（译文）1 and Brian J.McMahon2_全球约有3.5亿，美国125万人感染乙型肝炎病毒（HBV），HBV感染者是发展为肝硬化和肝细胞癌的高危因素。慢性HBV感染的自然史不尽相同，但需要终身检测以决定是否需要及何时开始抗病毒治疗并观察严重的后果。本指导是在美国肝病研究学会临床实践指导委员会主导和批准下产生的。最初的指导发表于2001年Hepatology。基于近期的发展，尤其是慢性乙型肝炎治疗方面，2003年9月对这些指导进行更新，包括最新出版的文献综述的更新指导全版，可在AASLD网站上找到。以下是慢性乙型肝炎治疗的最新建议摘要。建议分为级（随

2、机对照实验），-1级（非随机，对照实验），-2级（群体试验或病例对照研究），-3级（多系列，无对照试验）及级（知名专家意见，记述性流行病学）。慢性乙型肝炎治疗的近期文献摘要拉米夫定批准用于儿童 在一项对照研究中，286例2-17岁儿童随机分为拉米夫定组（3mg/kg/g至100mg）或空白对照组。HBeAg血清转换率分别为26和15（P0.03）。在丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的患儿中，HBeAg血清转换率较高。治疗一年时，拉米夫定变异为19。HBeAg血清转换率的持久性 拉米夫定治疗期间HBeAg血清转换的患者，在停止治疗后，38-77持久应答。三年后反跳率为36-54，大部分在停药后第一

3、年出现。拉米夫定耐药 疗效延长，发生拉米夫定耐药的危险随之增加，在亚洲的一项研究中，治疗1年、2年、3年、4年和5年基因型耐药的发生率分别为14、38、49、66和69。长期的随访研究显示，拉米夫定耐药变异后，初期的药效也会消失。在一项比较63例拉米夫定治疗前后3年的肝组织学检查中，77坏死炎症有好转，无拉米夫定耐药者仅5恶化。而拉米夫定耐药变异者仅45好转，14恶化。针对拉米夫定耐药者，只要患者有好转（根据临床评估，ALT和HBVDNA水平），可选择继续拉米夫定治疗；停止治疗检测肝炎复发与否；或改用其他抗病毒药，如阿德福韦，此药对拉米夫定耐药HBV有较好的抑制作用。两篇新近来自亚洲的报导认为

4、，拉米夫定耐药患者停用或续用，在肝炎复发增加或发生失代偿方面无关联。因此，对无肝硬化，免疫功能正常的患者，可在严密检测下停用拉米夫定；但肝硬化或免疫抑制的患者在停用拉米夫定前，应改用阿德福韦。阿德福韦双异戊酰氯甲酯阿德福韦双异戊酰氯甲酯是阿德福韦口服后生物利用的前体药物，一种单磷酸腺苷磷_1美国密歇根大学医学中心胃肠病科; 2美国疾病控制中心阿拉斯加医学中心病毒性肝炎组酸核苷酸类似物，能抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶活性。阿德福韦不仅对野毒株HBV有效，而且对LAM耐药HBV变异株亦有效。HBeAg阳性患者 在一项515例HBeAg阳性慢性乙肝患者的随机试验中，予阿德福韦30mg或10mg

5、空白对照治疗48周，阿德福韦治疗组组织学应答，HBeAg阴转，ALT正常及HBVDNA减少等方面，与空白对照比较均有效（所有P0.001）。HBeAg血清转换率，阿德福韦组为12，对照组为6（P0.049）。HBeAg阴性患者 在一项184例HBeAg阴性慢性乙肝患者的试验中，随即接受阿德福韦10mg或空白对照48周。治疗组在组织学应答，ALT正常及PCR检测HBVDNA转阴方面有明显提高（所有P0.001）。在第二年时，继续阿德福韦治疗者，其HBVDNA转阴及ALT正常从48时的46上升至96周时的51；而停用阿德福韦者，则从59降至3。拉米夫定耐药的患者 128例失代偿期肝硬化及196例肝

6、移植后复发性乙肝患者出现拉米夫定耐药后，加用阿德福韦治疗后，血清HBVDNA下降3-4对数级，并持续整个治疗过程。病毒应答伴随ALT正常或下降、Child-Pugh评分下降。一项58例拉米夫定耐药代偿性慢性乙肝的研究发现：单用阿德福韦在抑制拉米夫定耐药HBV复制方面与拉米夫定来拟合阿德福韦治疗具有相同的疗效。安全性 阿德福韦在儿童中未作评估。肾毒性（血清肌酐升高超过基线值0.5mg/dl）在接受阿德福韦30mg治疗一年患者中的发生率为8，而阿德福韦10mg治疗一年的代偿性肝病则未出现。据报道，肾毒性在接受阿德福韦10mg2年的代偿性肝病患者的发生率为2.5，接受阿德福韦10mg1年的肝移植患者

7、为12，失代偿期肝硬化为28。剂量及用法 成人肾功能正常者，阿德福韦的推荐剂量是每天口服10mg，肾功能不全患者应延长服药的间隔时间。阿德福韦治疗的最佳疗程尚不清。未报道停用阿德福韦后，HBeAg血清转换持久应答方面的资料。初步资料表明，HBeAg阴性慢性乙肝患者需要长期治疗，原因是大部分在1年后停药的患者都出现反跳。根据拉米夫定的经验，在出现HBeAg血清转换后（2个月内至少2次），继用3-6月以减少停药后的反跳。对拉米夫定耐药变异者，尤其是失代偿肝硬化或肝移植后复发性乙肝的患者，需要长期治疗。阿德福韦耐药 阿德福韦的主要优点在于第1年治疗中不出现耐药，但在HBeAg阴性慢性乙肝患者的第2年

8、治疗中，有2/79（2.5）的患者出现YMDD序列的下游区（rtN136T），由天冬氨酸变为苏氨酸而引起耐药。体外研究也证实此变异与阿德福韦有关，拉米夫定和恩替卡韦对这种耐药变异有效。接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的乙肝病毒感染者的抗病毒预防据报道，20-50的乙肝病毒感染者在进行免疫抑制或肿瘤化疗，尤其是应用激素时，出现HBV复制的再激活伴肝炎发病，极少出现失代偿肝病。拉米夫定能减少肝炎复发的机会及严重程度并提高生存率。慢性HBV感染检测建议：1、HBeAg阳性，ALT升高的代偿性肝病患者，在开始治疗前，应观察3-6月以发现HBeAg到抗HBe的血清自然转换（）。2、符合慢性乙肝标准的患者（

9、血清HBVDNA105cp/ml，和转氨酶持续或间断升高）应行肝活检，进一步评估（）。3、非活动性HBeAg携带状态的患者应每隔6-12个月定期检测肝功。因为肝病在多年的静止期后可能出现活动。慢性乙肝治疗建议治疗对象及治疗方法见表1和表2。目前治疗慢性乙肝的长期疗效有限。因此，在开始治疗前，要仔细权衡患者的年龄，肝病的严重程度，应答的可能性，潜在的副作用及并发症。除非患者有禁忌症或继往对治疗无应答，针对代偿性肝病，-干扰素、拉米夫定及阿德福韦均可作为初始治疗。-干扰素的优点在于疗程明确，应答持久，无耐药变异；其缺点是费用高和副作用多。拉米夫定更经济（如果只用一年）耐受性好，但持久应答率低，长期

10、治疗增加耐药变异的危险并使肝病复发，部分患者肝病恶化。阿德福韦主要的优点在于具有抗拉米夫定耐药变异株的活性及在初始治疗期间很少发生耐药，阿德福韦费用明显高于拉米夫定。其应答持久性和长期用药安全性和耐药危险性有待明确。所有三种药物据为FDA批准的一线治疗用药。在选择哪一种药物作为一线治疗时，不仅要考虑长期应用的安全性及有效性，也要考虑用药费用，化验监测、临床随访及患者和提供资讯等方面的情况。表1. 三个获准治疗慢性乙肝药物的比较-干扰素拉米夫定阿德福韦适应症HBeAg+、ALT正常不适合不适合不适合HBeAg+、慢性肝炎适合适合适合HBeAg-、慢性肝炎适合适合适合疗程HBeAg+、慢性肝炎4-

11、6月1年1年HBeAg-、慢性肝炎1年1年1年用法皮下注射口服口服副作用较多可忽略潜在肾毒性耐药无20(1y)70(5y)无(1y);3(2y)费用（一年疗程）高低中4、HBeAg阳性慢性乙肝患者A：ALT升高超过正常2倍以上或肝活检中/重度肝炎。这些患者应该考虑治疗。代偿性肝病患者治疗前先观察3-6个月，以明确HBeAg血清转换是否是自然产生。治疗能使病毒学、生化及组织学应答（），也能改善临床结果（-3）。初始治疗可用-干扰素、拉米夫定及阿德福韦，其疗效相似。B：ALT持续正常或轻度升高（低于正常2倍）。这些患者不予治疗（）。ALT有波动或轻度升高者，应行肝活检，中/重度坏死炎症者应开始治疗

12、。C：ALT升高超过正常2倍以上的患儿。如ALT持续升高在此水平6个月以上，应考虑治疗（），-干扰素、拉米夫定均被批准用于儿童慢性乙肝的治疗。5、HBeAg阴性慢性乙肝患者（血清HBVDNA105cp/ml，ALT升高超过正常2倍或肝活检中/重度肝炎），应考虑治疗（）。初始治疗可用-干扰素、拉米夫定及阿德福韦（阿德福韦 , -干扰素和拉米夫定 -1）。如需要长期治疗，-干扰素和阿德福韦更适合。6、既往对-干扰素无应答的患者，如果符合上述标准，可予拉米夫定和阿德福韦再治疗。7、拉米夫定治疗期间出现HBVDNA“反跳”，或肝病恶化，或失代偿肝硬化或肝移植后复发性乙肝，或需要同时应用免疫抑制治疗，可

13、加阿德福韦治疗（-2）。8、代偿期肝硬化患者最好用拉米夫定或阿德福韦治疗。-干扰素相关的肝炎病情反复有导致肝功失代偿的危险。9、失代偿期肝硬化患者，可考虑拉米夫定治疗（-3），尽管目前尚未评估阿德福韦对这类患者的治疗情况，但可作为拉米夫定的一种侯选药，服用阿德福韦，应密切观察肾功能，每1-3月检查血尿素氮及肌酐。治疗应与移植中心协调。-干扰素不能用于失代偿期肝硬化(-3)。10、 非活动性HBsAg携带状态的患者，不需要抗病毒治疗。用法及剂量11、 -干扰素用于皮下注射：A：-干扰素：成人推荐剂量是5百万（WU），每日一次或10MU每周三次（）。B：-干扰素：儿童推荐剂量是6MU/m2，每周3

14、次（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程是16周（）。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推荐疗程是12月（-3）。12、拉米夫定用于口服：A：成人肾功正常，无重叠HIV感染者，拉米夫定的推荐剂量是100mg，每日一次（）。B：儿童拉米夫定的推荐剂量是3mg/kg/d，最大量100mg/d（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程至少为1年（）。当出现HBeAg血清转换后（2个月内至少两次结果），维持治疗3-6个月，以减少停药后反跳；未出现HBeAg血清转表2.慢性乙型肝炎治疗建议HBeAgHBVDNA*ALT治疗策略2×ULN现行治疗疗效差，应随访观察，待ALT升高时

15、再考虑治疗2×ULN-干扰素、拉米夫定或阿德福韦可用于初始治疗；治疗终点-血清HBeAg转换为抗Hbe；疗程：-干扰素:16周转换拉米夫定：至少1年，在血清HBeAg转换后，继用3-6月阿德福韦：至少1年-干扰素无反应或有禁忌症-拉米夫定或阿德福韦拉米夫定耐药-阿德福韦2×ULN-干扰素、拉米夫定或阿德福韦可用于初始治疗；因需要长期治疗，-干扰素、阿德福韦更佳；治疗终点-ALT持续正常，PCR检测HBVDNA阴性疗程：-干扰素：1年拉米夫定：1年阿德福韦：1年-干扰素无反应或有禁忌症-拉米夫定或阿德福韦拉米夫定耐药-阿德福韦2×ULN不需要治疗±肝硬化代

16、偿期：拉米夫定或阿德福韦失代偿期：拉米夫定或阿德福韦，移植中心的协同治疗参见肝移植，-干扰素为禁忌症±肝硬化代偿期：观察失代偿期：参见肝移植换者，需要继续治疗。拉米夫定耐药变异后出现病情反复者，只要对患者仍有效（根据临床判断，ALT水平，HBVDNA）。仍续继续治疗。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推荐疗程是1年以上，但尚未明确最佳的疗程（-3）。E：同时感染HIV患者，拉米夫定的推荐剂量是150mg每日二次，与其它抗逆转录病毒药物一起使用（）。13、阿德福韦用于口服：A：成人肾功正常，阿德福韦的推荐剂量是10mg，每日一次（）。B：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程至少为1年。长疗程治疗的益处及危害尚不明（）。C： HBeAg(-)慢性乙肝患者的推荐疗程是1年以上。持久应答可能需要长疗程，但最佳疗程及长疗程治疗的益